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Th17/Treg细胞平衡失调通过转录调控介导慢性压力诱导的抑郁行为，并存在外周与中枢免疫系统的协同异常。动物模型显示Th17相关基因（RORα/STAT3）上调与Treg相关基因（FoxP3+/STAT5）下调，其比值与抑郁样行为严重程度显著相关。临床队列（n=52）验证外周Th17/Treg失衡与抑郁量表评分正相关，提示免疫调节治疗可能通过恢复该平衡实现抑郁症干预。
张涵|傅天天|张婉婷|田峰
山西省医科大学第二医院精神科，中国山西省太原市五一路382号，邮编030001
摘要
慢性应激引起的免疫失调与抑郁症有关，其中辅助T细胞17型（Th17）和调节性T细胞（Treg）之间的平衡尤为值得关注。本研究整合了临床前和临床证据，探讨了Th17/Treg失衡的转录机制及其行为相关性。在慢性不可预测轻度应激（CUMS）的大鼠模型中，我们观察到了显著的抑郁样行为、海马组织病理损伤，以及脾脏和海马区的转录变化，表现为Th17相关因子（RORα、STAT3）的上调和Treg相关标记物（FoxP3+、STAT5）的下调。海马区的RORα/FoxP3+比值与快感缺失的严重程度和运动功能障碍有很强的相关性。在临床研究中，我们在52名抑郁症患者中验证了这种免疫失衡现象，这些患者的末梢Th17/Treg比值显著高于40名健康对照组，且该比值与抑郁严重程度呈正相关。这些发现表明，Th17/Treg的转录失衡在周围和中枢系统中普遍存在，是抑郁症的关键病理特征，这突显了通过免疫调节策略恢复这种平衡作为新型治疗方法的潜力。
引言
抑郁症是一种复杂的情绪障碍，其特征是持续的低落情绪、快感缺失和认知功能障碍，已成为中国主要的公共卫生问题。首次全国性心理健康调查（2012-2015年）显示，抑郁症的12个月患病率为2.1%，终生患病率为3.4%，这强调了揭示其多因素发病机制的紧迫性（Lu等人，2021年）。虽然遗传易感性、神经内分泌失调和环境压力因素之间的相互作用被认为是抑郁症的致病因素（Irwin和Miller，2007年），但越来越多的证据表明免疫功能障碍是抑郁症病理生理学的核心驱动因素（Hodes等人，2015年；Miller等人，2009年）。
慢性应激引起的系统性炎症是连接免疫功能障碍和神经损伤的关键机制。长期的炎症反应会释放过多的促炎细胞因子（Berk等人，2013年），这些因子会破坏神经递质的稳态，损害血脑屏障的完整性，并导致神经可塑性缺陷。特别是Th17细胞和调节性Treg细胞之间的动态平衡——这两种功能对立的CD4+ T淋巴细胞亚群——在抑郁症中起着关键的调节作用。Th17/Treg的平衡通过三层调节机制得以维持：1）细胞因子梯度（TGF-β浓度阈值与IL-6/IL-21/23对Th17的分化，TGF-β/IL-2对Treg的分化）（Freudenberg等人，2018年）；2）微生物代谢物（丁酸盐介导的HDAC抑制和视黄酸信号传导）（Shen等人，2022年）；3）转录网络竞争（RORα与FoxP3的拮抗作用以及STAT3/STAT5信号传导的动态）（Lochner等人，2015年）。然而，基因多态性（如FoxP3+/RORα变异体）（Gao等人，2023年）、慢性低度炎症（Zhu等人，2017年）、肠道菌群失调（Westfall等人，2021年）和环境压力因素（Wu等人，2022年）会破坏这种平衡，导致Th17过度激活和Treg抑制。
临床观察一致显示，重度抑郁症（MDD）患者存在末梢Th17/Treg失衡，表现为Th17频率升高、Treg比例降低以及Th17/Treg比值增加（Chen等人，2011年；Ghosh等人，2020年；Hong等人，2013年）。这种免疫表型可能通过两种途径介导抑郁症状：Th17产生的IL-17A能够穿透血脑屏障，激活小胶质细胞的TLR4/MyD88依赖性神经炎症（Kebir等人，2007年；Mao等人，2024年；van de Wouw等人，2019年）；而Treg缺乏则会加剧从外周到中枢的炎症传递，并损害BDNF介导的神经营养支持（Kubick等人，2023年；Zhu等人，2023年）。尽管取得了这些进展，但对于Th17/Treg失调如何引发抑郁发作的机制，尤其是其转录调控机制，仍缺乏系统性的研究。
然而，关于Th17/Treg轴在周围和中枢系统中的同步失调及其与抑郁症特定行为缺陷之间的定量关联，尚未在综合性研究中得到系统验证。为了填补这一空白，我们采用了结合临床前和临床证据的转化策略。在慢性应激大鼠模型中，我们同时分析了脾脏和海马区的Th17/Treg相关转录谱，并将其与行为表型进行了关联。在临床队列中，我们测量了末梢Th17/Treg比值，并研究了其与抑郁严重程度的关系。这种跨系统、跨物种的方法旨在巩固Th17/Treg失衡在抑郁症中的病理生理学意义。
本研究通过q-PCR分析（Atala，2016年）量化了抑郁模型中Th17/Treg平衡的关键调节因子（Th17的RORα/STAT3；Treg的STAT5/FoxP3+），以探讨其转录决定因素。我们的研究目标在于1）确立转录失衡与抑郁行为之间的因果关系；2）识别潜在的免疫调节治疗靶点。
部分内容
动物
来自山西医科大学动物中心的雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠被单独饲养在笼子里，食物和水自由供应，饲养环境温度为22±1°C，湿度控制在55±5%，光照/黑暗周期为12小时。所有大鼠在开始任何实验前都接受了2周的适应性训练。该研究方案已获得山西医科大学动物护理和使用委员会的批准，批准编号为[DW2025009]。2周后，
CUMS处理大鼠的行为测试
进行行为测试以评估CUMS引起的抑郁样行为变化。慢性不可预测轻度应激（CUMS）作为诱导方式，显著影响了大鼠的多个生理和行为指标。与对照组相比，CUMS组的大鼠表现出明显的体重下降趋势（图1A）。进食实验显示，CUMS组大鼠的24小时进食量显著减少（图1B），反映了
讨论
炎症和神经可塑性假说为理解抑郁症的病理生理学和治疗提供了重要的理论框架，并提出了潜在的治疗靶点（Kim等人，2016年；Marrie等人，2017年）。本研究综合了临床前啮齿动物模型和人类临床队列的证据，阐明了免疫失调在抑郁症中的作用。我们的主要发现一致表明，Th17/Treg平衡的破坏是抑郁症的关键特征
结论
本研究证实，Th17/Treg细胞平衡的失调是抑郁症发病机制的关键因素，其相关标志物和干预策略具有临床应用潜力。
作者声明
作者声明本文正在提交发表，内容尚未以任何形式或部分内容在其他地方发表或提交发表。所有作者均同意手稿的内容。
CRediT作者贡献声明
张涵：撰写——审稿与编辑；傅天天：资源提供、实验研究；张婉婷：资源提供、实验研究；田峰：项目监督、资金获取。
发表同意
作者确认人类研究参与者已同意表格和图表中的图像被发表。
伦理批准
该研究方案已获得山西医科大学动物护理和使用委员会的批准，批准编号为[DW2025009]。临床观察研究在山西医科大学第二医院进行，伦理批准编号为[2025]YX No. 335。
资金来源
本研究得到了山西省高等教育“百千万工程”科技指导项目的支持（项目编号：BYJL022）。
