睾丸癌男性子代癌症风险评估：一项大型丹麦队列研究揭示童年癌症风险无差异，但青少年及年轻成年期儿子睾丸癌风险显著增高

《International Journal of Cancer》：Risk of childhood and adolescent, and young adult cancer in offspring of men with testicular cancer: A Danish nationwide study

本研究评估了睾丸生殖细胞癌（TC）男性患者子代在儿童期（0-14岁）和青少年及青年期（AYA，15-39岁）的癌症风险。通过对丹麦全国登记数据的分析，研究发现，与普通人群相比，TC患者的子女在儿童期罹患癌症的风险并未增加。然而，深入至AYA阶段，TC患者的女儿癌症风险仍与普通人群相似，但其儿子罹患AYA癌症的风险（HR 1.9, 95% CI 1.6–2.4）是普通人群的近两倍，且这种风险的增加完全归因于睾丸癌（TC）发病率的显著升高（HR 3.6, 95% CI 2.7–4.8），其他类型癌症的风险则无显著差异。本研究结果强调了睾丸癌的强遗传特性，并为TC幸存者的生育咨询提供了重要依据。

　　

引言：研究的背景与目的

睾丸生殖细胞癌（Testicular germ cell cancer, TC）是西方国家年轻男性中最常见的实体肿瘤，其发病率在过去几十年中持续上升。得益于诊疗技术的进步，超过95%的TC患者能够获得长期生存，这使得大部分幸存者得以组建家庭并生育子女。然而，一个重要的担忧随之而来：用于治疗TC的放化疗可能具有致突变效应，理论上可能增加子代发生不良健康结局，包括癌症的风险。此外，TC本身也可能存在遗传易感性。尽管已有研究关注了癌症幸存者子代的健康风险，但针对TC患者子代癌症风险的专门研究仍然有限，特别是对于儿童期癌症以及除TC之外的其他类型癌症风险，数据尤为不足。本研究旨在通过一项大规模的全国性队列研究，全面评估TC男性患者子代在儿童期（0-14岁）和青少年及青年期（AYA，15-39岁）罹患癌症的风险，并特别关注睾丸癌（TC）的风险。

研究方法：基于全国登记系统的队列设计

本研究采用回顾性队列设计，利用丹麦完善的国家登记系统进行数据链接。研究从丹麦癌症登记处（1943-2017年）识别出所有被诊断为TC的男性（TC先证者）。每位TC先证者按照出生年份，与从国家民事登记系统中随机匹配的10名在TC先证者确诊时存活且无癌症病史的男性（非TC先证者）进行比较。随后，通过丹麦出生登记处和民事登记系统，识别出这些男性的所有子女（子代）。子代癌症的诊断信息同样来源于国家癌症登记处。子代被纳入研究，无论其出生于父亲确诊TC（或匹配对照的索引日期）之前还是之后。

癌症风险的分析分为两个年龄阶段：儿童期癌症（0-14岁）和AYA癌症（15-39岁）。统计分析使用年龄作为时间尺度，计算累积发病率，并采用Cox比例风险回归模型计算风险比（Hazard Ratio, HR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI）。模型考虑了同一父亲所生子女的数据依赖性，并反映了最初病例与对照的匹配结构。

研究结果：风险模式的详细揭示

研究最终纳入了8,015名TC先证者和84,085名非TC先证者，分别对应16,463名和183,875名子代。

1. 1.
   儿童期癌症（0-14岁）风险无增加：经过中位15年的随访，TC先证者子代与非TC先证者子代的儿童期癌症累积发病率均为0.2%，没有显著差异。具体来看，TC先证者的儿子和女儿发生儿童期癌症的风险比（HR）分别为1.0和1.1，均无统计学显著性，表明其风险与普通人群子代相当。
2. 2.
   AYA期癌症风险：儿子风险显著增高，且归因于睾丸癌：当随访延伸至AYA期（15-39岁，中位随访年龄31岁），风险模式出现了性别分化。TC先证者女儿罹患AYA癌症的风险（HR=1.0）与对照组女儿相比无差异。然而，TC先证者儿子罹患AYA癌症的总体风险显著升高，HR为1.9（95% CI 1.6–2.4），是对照组儿子的近两倍。
   进一步分析发现，这种风险的增加完全是由睾丸癌（TC）驱动。TC先证者儿子在AYA期罹患TC的风险是对照组儿子的3.6倍（HR=3.6, 95% CI 2.7–4.8），累积发病率分别为2.0%和0.6%。而除了TC之外的其他类型AYA癌症，TC先证者儿子的风险并未升高（HR=1.1）。
3. 3.
   子代出生时间与父亲诊断时机的关联：研究还探索了子代出生时间（在父亲确诊TC前1年内 vs. 确诊至少1年后）对癌症风险的影响。对于儿童期癌症，出生时间并未改变风险。对于AYA期癌症，一个值得注意的发现是：在父亲确诊TC至少1年后出生的儿子，其罹患TC的风险似乎高于在父亲确诊1年内出生的儿子（HR=2.7）。然而，由于相关病例数较少，此结果需谨慎解读，且非TC癌症的风险未受出生时间影响。

讨论与结论：意义与启示

本研究发现，睾丸癌（TC）男性患者的子代在儿童期罹患任何癌症的风险与普通人群无异。即使进入青少年和青年期，其女儿的整体癌症风险也未升高。然而，TC患者的儿子在AYA期表现出总体癌症风险升高，但这完全归因于睾丸癌发病风险的显著增加（约4倍），而其他类型癌症的风险并无差异。这表明，父亲罹患TC及其相关治疗，并未导致子代出现普遍的基因组不稳定性，从而引发广泛的癌症风险上升。研究结果不支持“TC治疗导致子代癌症风险普遍增高”的假设。

儿子TC风险的大幅增高，与之前多项斯堪的纳维亚地区的研究结果一致，强有力地证实了睾丸癌具有显著的遗传易感性。全基因组关联研究也支持TC的遗传是多基因性的。尽管相对风险较高，但儿子在40岁前罹患TC的绝对风险仍然较低（约2%，对照组约为0.6%）。目前国际临床指南并未建议对TC患者的男性亲属进行常规筛查，但临床医生应告知TC患者其儿子风险增高的事实，以促进症状的早期识别和诊断。

研究的优势与局限

本研究的主要优势在于其大规模、全国性、基于人口登记的设计，实现了近乎完整的随访，最大限度地减少了选择偏倚，并具有高度的外推性。丹麦高质量的健康登记系统确保了数据的可靠性。长期的随访时间使得评估儿童期和AYA期癌症风险成为可能。

局限性包括：尽管队列规模大，但子代中（特别是父亲确诊后出生的子代）癌症的绝对病例数仍然较少，导致某些分析的统计把握度有限，置信区间较宽。登记数据缺乏详细的治疗信息（如化疗方案、剂量）以及辅助生殖技术使用情况，因此无法直接评估特定治疗对生殖细胞和子代结局的影响。此外，无法排除未被测量的生活方式或遗传因素造成的残余混杂。

总之，这项大型人口研究证实，TC男性患者的子代在儿童期癌症风险上与普通人群持平，但其儿子在青少年及青年期罹患睾丸癌的风险显著增高。这凸显了睾丸癌的遗传特性，并为TC幸存家庭提供了重要的、有针对性的遗传咨询和健康监测信息。