《Stem Cells International》：Role of Stem Cells and Stem Cell Markers in Oral Potentially Malignant Disorders and Malignant Transformation: A Systematic Review
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这篇系统综述（遵循PRISMA-2020指南）聚焦口腔潜在恶性病变（OPMD）向口腔鳞状细胞癌（OSCC）转化的高风险问题，系统梳理了干细胞（特别是癌症干细胞CSCs）及其标志物（如CD44、ALDH1、Bmi-1等）在该过程中的角色。证据表明，干细胞标志物的高表达与口腔上皮异型增生（OED）的严重程度及恶性转化（MT）风险正相关，其中ALDH1和Bmi-1是具潜力的预后生物标志物。此外，细胞及动物实验提示干细胞及其外泌体在干预OPMD进展（如口腔黏膜下纤维性变OSMF）方面具有治疗潜力。尽管前景广阔，但前瞻性验证研究的缺乏及干细胞疗法临床试验证据的空白限制了其当前的临床转化。
口腔癌前病变的暗流：干细胞扮演了何种角色？
口腔潜在恶性病变（Oral Potentially Malignant Disorders, OPMDs）是一个笼罩在口腔健康领域的阴影，它包括了口腔白斑、红斑、扁平苔藓和黏膜下纤维性变等一系列临床状况。这些病变的共同特点是，它们有更高的风险最终转化为一种侵袭性的恶性肿瘤——口腔鳞状细胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC）。尽管我们已知上皮异型增生（Oral Epithelial Dysplasia, OED）的严重程度是恶变的重要指标，但驱动这种“善恶转换”的深层机制依然成谜。近年来，一个新兴的研究焦点指向了干细胞，特别是癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）。这些细胞如同肿瘤中的“种子”，具备自我更新、分化和抵抗治疗的非凡能力，被认为是癌症复发、转移和治疗抵抗的根源。那么，在OPMD向OSCC转化的危险之旅中，干细胞是否就是那个关键的“推手”呢？
证据拼图：从观察性研究中窥见关联
为了回答这个问题，研究者们进行了一项严谨的系统综述，筛选了2006年至2025年间发表的97项原始研究。大部分研究来自印度和中国，采用的主要技术是免疫组织化学法，用以在组织切片上定位干细胞标志物。
观察性研究描绘了一幅清晰的图景：与正常口腔黏膜相比，多种干细胞标志物在OPMD组织中呈现高表达，并且其表达水平随着口腔上皮异型增生（OED）严重程度的增加而“水涨船高”。这些关键的标志物包括CD44、ALDH1、HELLS、TRAF1、SOX2、NANOG和CD147等。例如，CD44的表达在OPMD中显著升高，并与疾病严重程度正相关。ALDH1的表达从正常黏膜、未恶变的扁平苔藓、已恶变的扁平苔癣到OSCC逐步递增。相反，也有少数标志物如Nestin、E-cadherin等，其表达随着病变进展呈下降趋势。这些发现强烈提示，干细胞相关蛋白的异常活跃，是OPMD恶性进程中的一个普遍特征。
预测未来：哪些标志物是恶变的“预言家”？
单时间点的观察只能说明相关性，要评估一个标志物能否真正预测恶变风险，需要纵向的随访数据。遗憾的是，在纳入的研究中，仅少数（11项）提供了此类关键证据。
综合分析显示，ALDH1的表现尤为突出。在口腔红斑病、扁平苔藓和白斑的研究中，ALDH1的高表达被一致证实与显著增加的恶性转化风险相关。例如，在口腔扁平苔藓中，ALDH1阳性患者的恶变风险是阴性患者的6.7倍；在白斑中，风险增加约3-4倍。另一个标志物Bmi-1的证据则存在一些矛盾，部分研究认为它与白斑、扁平苔藓的恶变相关，但在另一些针对上皮异型增生和红斑病的研究中则未显示显著关联。
更有趣的是，当两个标志物“联手”时，预测能力可能更强。例如，细胞核表皮生长因子受体（nEGFR）与ABCG2共表达，或将ALDH1与Podoplanin结合，都能比单一标志物更准确地识别出高危病变。这些发现为未来开发多标志物联合预测模型提供了线索。然而，一个不容忽视的短板是，绝大多数支持性证据来自回顾性研究，前瞻性设计的验证研究极为匮乏，这极大地限制了这些生物标志物当前迈向临床应用的步伐。
干预曙光：干细胞本身能成为治疗武器吗？
除了作为“预警信号”，干细胞本身能否被用于干预OPMD的进展？细胞培养和动物模型实验为我们带来了一线曙光。
针对口腔黏膜下纤维性变（OSMF）——一种以进行性组织纤维化和张口受限为特征的OPMD，几项研究探索了干细胞疗法的潜力。脂肪来源的间充质干细胞及其分泌的外泌体，在实验中显示出良好的抗纤维化效果，能够抑制OSMF相关成纤维细胞的异常活化，缓解纤维化进程。类似地，牙髓干细胞也被证明具有显著的抗纤维化作用。另一项研究则探索了中药成分（白芍总苷）调节间充质干细胞炎症特性的能力，为治疗口腔扁平苔藑提供了新思路。
更为前沿的是，一项随机对照临床试验（该综述中唯一的一项）尝试将干细胞标志物（CD44和Bmi-1）的表达变化作为评估光动力疗法治疗口腔白斑疗效的替代终点，这为将干细胞生物学直接整合进临床治疗评估框架做出了开创性尝试。
挑战与展望：从实验室到临床的漫漫长路
尽管证据不断积累，但将干细胞相关知识转化为OPMD的临床管理工具，仍然前路漫漫。首先，在生物标志物验证方面，缺乏高质量的前瞻性队列研究是最大的瓶颈。其次，在治疗应用上，干细胞及其产物（如外泌体）的疗效目前主要停留在临床前研究阶段，亟需设计严谨的临床试验来证实其安全性和有效性。最后，干细胞标志物在OPMD不同亚型（如白斑、扁平苔藑、黏膜下纤维性变）中的作用可能存在差异，需要更精细化的研究。
总之，这篇系统综述为我们勾勒出干细胞在口腔癌前病变恶性转化中既作为“驱动者”又可能成为“干预靶点”的双重面孔。解开干细胞与OPMD之间的复杂关系，不仅有助于我们更早、更准地识别出那些即将“越界”的高危病变，也为开发阻止甚至逆转这一进程的新型治疗策略开辟了充满希望的新方向。未来的研究需要跨越从回顾到前瞻、从基础到临床的鸿沟，才能真正让这些发现惠及患者。
