综述：Senolytics与运动：肌肉年轻化的双重策略

《The Journal of Physiology》：Senolytics and exercise: Dual modalities for rejuvenating muscle

这篇综述聚焦于衰老和疾病中衰老细胞在心脏与骨骼肌中的积累及其有害影响。文章深入探讨了通过靶向消除衰老细胞的“Senolytics”药物（如达沙替尼+槲皮素、Navitoclax、非瑟酮）以及规律运动这两种策略，如何能够有效清除衰老细胞、抑制衰老相关分泌表型（SASP），从而改善肌肉再生、功能及心血管健康，为逆转与年龄相关的肌肉表型和功能衰退提供了有力的科学依据。

　　

在哺乳动物的生命进程中，组织稳态的维持能力逐渐下降，细胞衰老被视为衰老的一个关键生物学标志。当细胞受到氧化应激、DNA损伤等压力刺激后，会永久退出细胞周期，进入一种代谢活跃但不再分裂的衰老状态。这些衰老细胞会分泌一系列复杂的促炎因子、趋化因子和细胞外基质重塑蛋白，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。短期来看，SASP在组织损伤后有助于招募免疫细胞、启动修复。然而，随着年龄增长或慢性疾病的发展，衰老细胞在各种组织中不断积累，其持久存在的SASP会通过旁分泌作用，导致慢性低度炎症（即“炎性衰老”），损害组织稳态和再生能力，直接促成心脏与骨骼肌的功能障碍。

衰老细胞因上调了衰老细胞抗凋亡通路（SCAPs）而能够抵抗程序性死亡，加上老年个体免疫清除能力下降，导致它们在心、肌中顽固存留。研究表明，老年小鼠的心脏和多种骨骼肌中，衰老标志物如p16^Ink4a、p21^Cip1、pH 6依赖性的衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性以及SASP因子（如IL-6, TNF-α）的表达显著增加。在人类研究中，老年个体的骨骼肌活检也显示出p16^Ink4a和p21^Cip1转录水平升高。值得注意的是，这种积累存在性别、肌肉类型差异，并与疾病状态（如肥胖、肌营养不良）密切相关。

衰老细胞负担在肌肉病理中的加剧

在多种肌肉疾病中，衰老细胞的异常积累加剧了病情。在杜氏肌营养不良症（DMD）患者和动物模型中，肌肉卫星细胞和纤维脂肪源性祖细胞（FAPs）表现出过早的衰老表型，高表达p16^Ink4a、p21^Cip1，其分泌的促炎、促纤维化SASP创造了不利于再生的微环境，促进了纤维化和脂肪组织沉积。在癌症恶病质、慢性肾病相关的肌肉消耗模型中，骨骼肌同样显示出SA-β-gal阳性细胞、p16^Ink4a、p21^Cip1表达上调，且与肌肉萎缩程度负相关。在心脏疾病方面，衰老的心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞及心脏祖细胞在心衰、心肌梗死、阿霉素诱导的心脏毒性模型中大量出现。它们表现出端粒缩短、DNA损伤、线粒体功能障碍，并分泌促纤维化的SASP，驱动心肌间质胶原沉积、肥厚和功能障碍。临床数据也证实，心衰患者心脏中p16^Ink4a阳性心肌细胞密度更高，血浆SASP成分与死亡风险升高相关。

靶向衰老细胞以 rejuvenation 肌肉

鉴于衰老细胞是年龄相关表型的因果驱动因素，靶向清除它们成为极具前景的治疗策略。Senotherapeutics（衰老治疗剂）应运而生，其中能选择性诱导衰老细胞凋亡的一类被称为Senolytics。

Senolytics的药物策略

Senolytics通过利用衰老细胞对特定促存活通路（如BCL-2家族、PI3K/Akt、FOXO4）的依赖，破坏其抗凋亡屏障，从而精准清除衰老细胞，对非衰老细胞影响甚微。其给药采用“打了就跑”的间歇模式，既能有效降低衰老细胞负荷，又可避免持续给药对生理性衰老过程（如伤口愈合）的干扰及副作用。

临床前研究表明确有多种Senolytics能 rejuvenation 肌肉功能：

• •
  达沙替尼+槲皮素（D+Q）：在衰老、糖尿病或心肌梗死模型小鼠中，D+Q能减少心脏衰老细胞，改善心功能、减轻肥厚和纤维化，并激活心脏祖细胞。在骨骼肌中，D+Q治疗能加速老年小鼠损伤后的肌肉再生，增大肌纤维横截面积，改善握力与运动能力，并在慢性肾病肌肉消耗模型中缓解萎缩。
• •
  Navitoclax：在衰老或心衰模型小鼠中，Navitoclax可减轻心肌衰老、肥厚和纤维化，刺激心肌细胞再生，改善心功能。在DMD大鼠模型中，它能改善肌肉力量和再生。
• •
  非瑟酮：在衰老小鼠中，间歇性给予非瑟酮可改善衰弱表型和握力，降低骨骼肌中衰老相关基因表达。在肌营养不良模型和心肌梗死模型中也显示出减少衰老细胞、改善肌肉和心脏功能的潜力。

运动作为一种天然 Senolytic

除了药物干预，规律的运动训练也被证明具有抗衰老效应。高水平老年运动员的骨骼肌表现出更长的端粒、更低的氧化应激和炎症水平。研究特别指出，单次高强度间歇运动（HIIE）能在运动后24小时内降低健康年轻人骨骼肌中p16^Ink4a的水平，这种清除作用依赖于运动后的急性炎症反应，且能被抗炎药布洛芬所抑制，提示免疫机制参与。在动物实验中，长期游泳或跑步训练也能降低老年小鼠心脏的p16^Ink4a表达。

临床研究展望

Senolytics的临床转化正在积极探索中。首批人体试验表明，D+Q联合用药能降低糖尿病肾病患者脂肪组织中的衰老细胞负荷，并改善特发性肺纤维化患者的体能。目前，更多针对外周动脉疾病、心衰、乳腺癌幸存者等群体的临床试验正在进行或计划中，旨在评估非瑟酮、槲皮素甚至地高辛等药物的 senolytic 效果及其对步行能力、心血管功能等临床终点的影响。

结论

衰老细胞及其SASP的积累是驱动心脏和骨骼肌随年龄和疾病发生功能衰退的关键因素。靶向清除衰老细胞的Senolytics药物和作为天然senolytic方式的规律运动，为 rejuvenation 肌肉表型、改善生理功能提供了双重、有力的策略。未来，在肌肉疾病和心衰的治疗中，Senolytics有望作为辅助手段，优化衰老的微环境，从而增强组织工程和细胞替代疗法的效果。