空气污染暴露与帕金森病发病风险：一项基于丹麦全国登记数据的队列研究揭示了长期暴露PM2.5、NO2及黑碳的影响

本研究在覆盖超300万人的丹麦全国登记队列中发现，长期暴露于空气污染物（特别是PM2.5、NO2和黑碳[BC]）与帕金森病（PD）发病风险呈正相关，为空气污染是PD风险因素提供了强有力的流行病学新证据。

　　

摘要

本研究旨在探讨长期暴露于空气污染与帕金森病（Parkinson's Disease, PD）发病率之间的关联。尽管既往研究提示空气污染可能与神经系统疾病相关，但关于PD的证据仍不一致。本研究利用丹麦全国性的行政登记队列数据，旨在提供更确凿的证据。

背景

空气污染已被证实对大脑和中枢神经系统有不良影响，长期暴露可能导致神经退行性疾病，包括痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病（PD）。PD是仅次于阿尔茨海默病的第二常见进展性神经退行性疾病，全球患者人数不断增加，带来了沉重的社会负担。空气污染，特别是细颗粒物（PM_2.5）可能通过全身性炎症、神经炎症和氧化应激等生物学机制发挥作用。然而，关于空气污染与PD关联的流行病学发现仍存在矛盾，部分原因在于PD诊断和定义方法的差异。

研究对象与方法

本研究基于丹麦全国行政队列，纳入了2000年1月1日年龄≥30岁、且无PD病史的3,280,190名居民，随访至2018年12月31日。PD发病定义为首次因原发性PD就诊（门诊、住院或急诊）或首次领取PD特异性药物处方，以先发生者为准，数据分别来源于丹麦国家患者登记处和处方登记处。

空气污染物暴露评估基于参与者1999年12月31日的居住地址。使用混合土地利用回归模型，以0.1×0.1公里分辨率估算年度平均污染物浓度，包括细颗粒物（PM_2.5）、二氧化氮（NO₂）、暖季臭氧（O₃w）和黑碳（BC）。

统计分析采用Cox比例风险模型，以年龄为时间尺度，调整了性别、地区、个人层面（家庭收入、职业状况、移民身份、婚姻状况、教育水平）和区域层面（教区平均收入、失业率）的社会经济因素。通过敏感性分析检验了结果的稳健性，包括共污染物调整、比例风险假设违反、通过间接调整控制未测量的行为混杂（吸烟、体重指数[BMI]）、使用考虑居住流动性的时变暴露估计以及替代的PD病例定义。

结果

在平均15.7年的随访期间，共发生36,665例PD事件。PM_2.5、NO₂、O₃w和BC暴露水平的中位数（四分位距[IQR]）分别为12.4 (2.0)、20.2 (7.9)、80.2 (4.3) μg/m³和1.01 (0.4) × 10^-5/m。

单污染物主模型（模型3）结果显示，PM_2.5（每IQR增加：1.96 μg/m³）、NO₂（每IQR增加：10.3 μg/m³）和BC（每IQR增加：0.49 × 10^-5/m）与PD发病风险存在统计学显著的正相关，风险比（HR）及95%置信区间（CI）分别为：PM_2.5：1.05 (1.03, 1.07)；NO₂：1.03 (1.01, 1.05)；BC：1.04 (1.02, 1.06)。相反，O₃w与PD发病呈负相关或无关（HR, 0.98; 95% CI, 0.97–1.00）。浓度-反应曲线显示，PM< />、NO₂和BC的关联呈亚线性形状，在较低暴露水平关联较弱，在较高水平关联更强。

效应修饰分析发现，PM_2.5与PD的关联在女性中和在失业人群中更强。NO₂和BC与PD的关联在年龄较大者（>58.4岁）和家庭收入最高人群中更强。

广泛的敏感性分析表明结果具有稳健性。在进行共污染物调整、间接调整BMI和吸烟状况、考虑时变暴露、排除随访早期病例后，关联依然存在。当使用不同的PD病例定义时，仅基于医院诊断的定义显示出更强的关联，而仅基于处方的定义中，仅PM_2.5仍保持显著关联。

讨论

这项覆盖超300万人的全国性研究表明，长期暴露于PM_2.5、NO₂和BC与帕金森病发病风险增加相关。O₃w的负相关很可能反映了其作为二次污染物，与PM_2.5、NO₂、BC等一次污染物（主要来自交通）通常呈负相关。

研究结果与部分既往大型研究一致，为空气污染是PD风险因素提供了新的有力证据。生物学机制可能涉及空气污染（尤其是PM_2.5和NO₂）引发的全身性炎症、神经炎症和氧化应激，从而影响中枢神经系统。研究还提示，病例判定策略（医院诊断 vs. 药物处方）可能影响效应估计值，需在比较研究时予以考虑。

本研究优势在于利用了全国性的登记数据，结合医院诊断和药物处方信息来定义PD病例，增加了病例发现的灵敏度。此外，使用了高分辨率的空间暴露模型。

局限性包括：主要依赖2010年的暴露模型，并假设住址不变，尽管敏感性分析支持结果的稳健性；缺乏某些潜在混杂因素（如详细职业暴露、行为因素）的个体化数据，尽管间接调整未改变主要结论；缺乏分子生物标志物数据来直接阐明机制；暴露评估未考虑个体活动模式。

结论

在基于丹麦全国登记队列的大型研究中，观察到长期暴露于空气污染物（PM_2.5、NO₂和BC）与帕金森病发病率呈正相关。这项研究为支持空气污染是帕金森病风险因素提供了新的有力证据。即使是在丹麦这样污染物浓度较低的国家，努力达到世界卫生组织的空气质量指南，对于减轻空气污染带来的巨大公共卫生负担也至关重要。