基于PLS自然史研究的新PLS诊断标准的前瞻性验证：肌电图（EMG）和神经丝分析

本研究通过1年前瞻性随访研究，探讨76例原发性侧索硬化症（PLS）患者发展为肌萎缩侧索硬化症（ALS）的预测因素。结果显示，5例（7.1%）患者一年后符合ALS诊断标准，其中基线神经丝轻链（NfL）水平>90 pg/mL的预测特异性达94%，但灵敏度仅为60%。研究提出基于EMG和NfL的纳入标准，以区分PLS与ALS。

　　

摘要

背景

原发性侧索硬化症（PLS）是一种极为罕见的上运动神经元综合征，其预后与经典的肌萎缩侧索硬化症（ALS）不同。由于PLS的罕见性以及将其与ALS区分开来的难度，对该疾病的研究较为复杂。本文介绍了针对PLS进行的一项为期1年的前瞻性随访研究的结果，以及区分PLS与ALS的努力。

方法

共有76名PLS患者参与了这项前瞻性自然史研究。在基线时，研究人员收集了患者的肌电图（EMG）数据、血液神经丝轻链（NfLs）水平以及人口统计特征。在1年的随访期间，再次进行了EMG检查，以确定哪些患者符合ALS的诊断标准。随后将基线特征进行比较，以找出能够预测疾病重新分类的指标。

结果

共有70名患者完成了1年的随访。其中5名患者被重新分类为ALS（7.1%）。这些被重新分类的患者在基线时的血液NfL水平较高（分别为91.4 pg/mL和34.0 pg/mL，p = 0.13），且症状持续时间较短（PLS组为39个月，ALS组为69个月，p = 0.15）。无论是可能诊断为ALS还是确诊为ALS的患者中都出现了重新分类的情况。所有症状持续时间少于2年的患者均保持了PLS的表型（5名患者均如此）。NfL水平超过90 pg/mL时，具有94%的特异性和60%的敏感性，能够预测疾病的重新分类。其他特征均无法预测ALS的重新分类。

结论

在我们的研究人群中，PLS在1年随访期间的重新分类率为7.1%。基线时的NfL水平是区分以UMN为主导的ALS与PLS的最强预测指标。基于这些数据，我们提出了用于未来PLS研究的EMG和NfL标准。

披露

我们的资助机构并未参与研究设计、数据收集、数据分析或数据解读工作。它们也没有参与本手稿的撰写或决定将其提交发表。

利益冲突

Daragh Heitzman获得了ALS协会和MDA的临床支持。他还获得了Abcuro、Clene Nanomedicine、Prilenia Therapeutics、Seelos Therapeutics、Abbvie/Calico、Denali Therapeutics、Cytokinetics、Amylyx Pharmaceuticals、Abbvie、Immunovant Sciences GmbH以及NIH的研究资助。Ikjae Lee获得了美国国立卫生研究院（NIH）的研究资金，曾担任Argenx的顾问，并在Regeneron的独立数据监测委员会任职。Lauren Elman获得了Biogen、Genentech、Voyager Therapeutics、Novartis、Edgewise、Passage Bio和Lupin Pharmaceuticals的资助。Ali Habib获得了Alexion/Astra Zeneca、Argenx、UCB、Immunovant、Regeneron、CabalettaBio、Horizon/Amgen、Genentech/Roche、Novartis和Merck的研究支持；同时获得了UCB、Argenx、Alexion、Immunovant、Regeneron、Genentech/Roche和Alpine Immune Sciences的酬金。Ghazala Hayat是Alexion和Argenx的演讲者。Stephen Goutman为Evidera提供了科学咨询，并作为发明人参与了密歇根大学持有的专利US10660895的研发，该专利涉及一种针对ALS治疗的免疫途径方法；他还获得了NIH的R01NS120926、R01NS127188、R01ES030049、K23ES027221以及CDC的R01TS000289和R01TS000327资助，以及ALS协会的资助。J. Americo M. Fernandes博士获得了MGH基金会、Ra Pharma、Biohaven、Clene、Prilenia、Seelosm DenaliTherapeutics、Calico和Columbia University的研究资助。Senda Ajroud-Driss博士获得了Amylyx Pharmaceutical、Biogen、Alnylam、MT-Pharma America、Helixmith、Novartis和Woolsey Pharmaceuticals的研究支持，并从这些机构获得了演讲酬金。Edward Kasarskis获得了NINDS、ALS协会、Cynthia Shaw Crispen和Heidrich/Team 7 Endowments的资助；同时作为ALS Healey Platform Trial团队的成员获得了UCB、Argenx、Alexion、Immunovant、Regeneron、Genentech/Roche的酬金。DSMB成员包括NIH/NINDS、Immunis Biomedical和Genentech/Roche。

披露声明

我们的资助机构未参与研究设计、数据收集、数据分析或数据解读工作，也未参与本手稿的撰写或发表决策过程。

利益冲突

Daragh Heitzman获得了ALS协会和MDA的临床支持，以及Abcuro、Clene Nanomedicine、Prilenia Therapeutics、Seelos Therapeutics、Abbvie/Calico、Denali Therapeutics、Cytokinetics、Amylyx Pharmaceuticals、Abbvie、Immunovant Sciences GmbH和NIH的研究资助。Ikjae Lee获得了美国国立卫生研究院（NIH）的研究资金，曾担任Argenx的顾问，并在Regeneron的独立数据监测委员会任职。Lauren Elman获得了Biogen、Genentech、Voyager Therapeutics、Novartis、Edgewise、Passage Bio和Lupin Pharmaceuticals的资助。Ali Habib获得了Alexion/Astra Zeneca、Argenx、UCB、Immunovant、Regeneron、CabalettaBio、Horizon/Amgen、Genentech/Roche和Novartis的研究支持；同时获得了UCB、Argenx、Alexion、Immunovant、Regeneron、Genentech/Roche和Alpine Immune Sciences的酬金。Ghazala Hayat是Alexion和Argenx的演讲者。Stephen Goutman为Evidera提供了科学咨询，并作为发明人参与了密歇根大学持有的专利US10660895的研发，该专利涉及一种用于ALS治疗的免疫途径方法；他还获得了NIH的R01NS120926、R01NS127188、R01ES030049、K23ES027221和R01AG070883资助，以及CDC的R01TS000289和R01TS000327资助，还获得了ALS协会的资助。J. Americo M. Fernandes博士获得了MGH基金会、Ra Pharma、Biohaven、Clene、Prilenia、Seelosm DenaliTherapeutics、Calico和Columbia University的研究资助。Senda Ajroud-Driss博士获得了Amylyx Pharmaceutical、Biogen、Alnylam、MT-Pharma America、Helixmith、Novartis和Woolsey Pharmaceuticals的研究支持，并从Biogen获得了演讲酬金。Edward Kasarskis获得了NINDS、ALS协会、Cynthia Shaw Crispen和Heidrich/Team 7 Endowments的资助；同时作为ALS Healey Platform Trial团队的成员获得了UCB、Argenx的资助。David Walk获得了FDA、明尼苏达州高等教育机构、ALS协会和Bob Allison Ataxia Research Center的支持，并担任Mitsubishi Tanabe Pharma America、Biogen和Amylyx Therapeutics的付费顾问。这项研究的开展部分得到了明尼苏达医学基金会Curt O'Hagan基金的支持。Wendy S. Johnston获得了Brain Canada、University Hospital Foundation Kaye Research基金、Alexion、ALS Pharma、Annexon、Biogen、Cytokinetics、Calico、Orion、Medicinova、Mitsubishi-Tanabe Canada和QURALS的资助，以及Amylyx、Biogen、Cytokinetics和Mitsubishi-Tanabe Canada的咨询费用。Nicholas J. Maragakis获得了NIH/NINDS和国防部（Department of Defense）的资助。临床试验支持包括Eledon、Apellis Pharma、Biogen Idec、Cytokinetics、Helixmith、Calico和Sanofi的支持；他还担任了Amylyx、Biogen、Cytokinetics和Mitsubishi-Tanabe Canada的付费顾问。Kelly Gwathmey是Alexion的医学顾问委员会成员。Stephen Goutman为Evidera提供了科学咨询，并作为发明人参与了密歇根大学持有的专利US10660895的研发；他还获得了NIH/R01NS120926、R01NS127188、R01ES030049、K23ES027221和R01AG070883的资助，以及CDC的R01TS000289和R01TS000327资助，还获得了ALS协会的资助。Jaimin Shah获得了MDA、NIH、CDC、Healey Center、Corbus Pharmaceuticals和Argenx的资助。Bjorn Oskarsson获得了NINDS、Columbia University/Tsumura Inc.、Biogen、MediciNova、Calico、UniQure和TARGET ALS的资助，以及Columbia University/Tsumura Inc.和MediciNova的咨询费用。Lorne Zinman获得了The Focused Ultrasound Foundation、NIH和ALS Canada的资助，并担任了Mitsubishi Tanabe Pharma、Amylyx、Biogen和Cytokinetics的付费顾问。Kelly Gwathmey是Alexion的医学顾问委员会成员。Terry Heiman-Patterson获得了Amylyx、Novartis、Healy Platform Trial、Axcellis和Brainstorm Therapeutics的临床试验资助；同时作为独立研究者获得了Mitsubishi Tanabe Pharma America和Amylyx的资助；他还担任了Mitsubishi Tanabe America、Amylyx和Novartis的医学顾问委员会成员。Christina N. Fournier获得了Novartis、Roon和QURALIS的资助。Michael T. Pulley是Alexion的医学顾问委员会成员。Stephen N. Scelsa获得了Amylyx和Sanofi的资助。Christen Shoesmith获得了ALS-Pharma、Calico、Cytokinetics、Mitsubishi Tanabe和Sanofi的资助。Alexander V. Sherman获得了FDA、NIH/NIA和NIH/NINDS的资助，以及ALS Association和ALS Finding a Cure项目的资助。Hiroshi Mitsumoto在组织国际PLS会议方面得到了SPF、ALS协会、MDA Wings和Mitsubishi-Tanabe Pharma的支持，同时还获得了私人捐赠。

数据可用性声明

研究数据不予共享。