基底NLRP3表达在认知衰老和神经发生性衰老中的双重作用

衰老伴随认知和功能结果的个体间变异增加，反映生物抗性和脆弱性的差异。慢性低度炎症（炎症衰老）是主要驱动因素，但个体炎症通路对适应性和病理性脑老化的贡献尚未明确。研究通过行为学、电生理和细胞分析，发现NLRP3炎症小体在基态时支持成年期神经发生、代谢和突触可塑性储备，而衰老相关的慢性激活则导致代谢紊乱、突触易损性和认知前衰弱。遗传敲除与急性药物抑制的差异化效果揭示了NLRP3信号时序特异性。

　　

摘要

衰老过程中，个体在认知和功能方面的差异日益增大，这反映了生物韧性和脆弱性的不同。慢性低度炎症（炎症老化）是这一过程的核心驱动因素，然而不同炎症途径对大脑适应性老化与适应性不良老化的具体贡献仍不完全清楚。NLRP3炎性体已被广泛认为与年龄相关的神经退行性病变有关，但其在成年期和早期衰老阶段的生理作用尚不明确。为了阐明NLRP3信号传导的年龄依赖性功能，我们结合了行为学、电生理学和细胞学分析方法，研究了4-5个月大的成年期和12-14个月大的中年期野生型小鼠以及Nlrp3基因敲除小鼠。通过开放场实验和恐惧条件反射实验评估了它们的身体和认知能力。通过离体记录长时程增强（LTP）来评估海马区的突触可塑性。从海马区分离出的神经干细胞（NSCs）用于检测其增殖能力、神经发生标志物以及与葡萄糖相关的代谢信号。我们使用格列本脲（glibenclamide）对NLRP3进行了急性药物调控研究。Nlrp3基因敲除显著减缓了与年龄相关的行为衰退，使中年小鼠的运动能力、学习能力和记忆力得以保持，并显著降低了认知功能衰退的发生率。相比之下，成年Nlrp3基因敲除小鼠的海马LTP减弱，表明基础水平的NLRP3活性在生理条件下对维持最佳突触功能至关重要。野生型小鼠的衰老伴随着LTP的显著下降，而Nlrp3缺陷小鼠则没有这种现象，且这一现象可通过格列本脲得到部分缓解。在细胞水平上，Nlrp3缺陷导致Nestin?神经前体细胞持续减少，DCX?神经母细胞的年龄相关耗竭加剧，而增殖能力则不受基因型影响而随年龄增长而下降。从代谢角度来看，Nlrp3敲除的NSCs表现出GLUT4表达持续降低，并完全阻断了与年龄相关的GSK3β升高（GSK3β是将胰岛素信号传导与神经退行性病变联系起来的关键调节因子）。急性药物抑制作用选择性地缓解了与年龄相关的代谢变化，但并未恢复神经发生缺陷。这些发现表明NLRP3炎性体是大脑衰老的双向调节因子：基础水平的NLRP3活性有助于成年期神经发生、代谢和突触储备的建立，而衰老过程中的慢性激活则会导致代谢紊乱、突触脆弱性和认知功能衰退。基因敲除与急性药物抑制之间的差异突显了NLRP3信号传导的时间特异性。因此，通过选择性、阶段性地调节NLRP3来靶向炎症老化可能是一种增强衰老过程中认知韧性的有效策略。