对SIRT1的计算洞察：阐明突变对其与RECQL4相互作用结构动态的影响

《Cell Biochemistry and Biophysics》：Computational Insights into SIRT1: Elucidating Mutational Impact on SIRT1-RECQL4 Structural Dynamics

SIRT1通过调控代谢、表观遗传和DNA修复维持细胞稳态，其关键功能突变影响与RECQL4的互作。本研究预测出R282C、R341C、P323S、D483Y和P447S等有害nsSNPs，并通过分子对接和动力学模拟发现D483Y突变显著降低SIRT1-RECQL4复合物构象柔性，揭示单碱基突变对DNA修复通路的分子机制影响。

　　

摘要

SIRT1（沉默交配型信息调节2同源物1）是一种多功能调控蛋白，可调节新陈代谢、表观遗传状态和DNA修复，因此在维持细胞稳态中起着关键作用。作为主要的蛋白质去乙酰化酶，SIRT1作用于多种底物，其中RECQL4是其重要的DNA修复靶标。SIRT1对RECQL4的去乙酰化作用调控DNA复制和碱基切除修复，这两者对基因组维持至关重要。SIRT1的遗传变异与去乙酰化酶活性降低以及多种临床疾病（包括癌症）有关。非同义单核苷酸多态性（nsSNPs）可能会影响SIRT1蛋白的结构和功能，并损害其与靶蛋白的相互作用。因此，本研究旨在识别SIRT1中的有害nsSNPs，并利用计算机模拟框架评估它们对SIRT1-RECQL4相互作用的潜在影响。通过先进计算工具对SNPs进行逐步致病性预测，发现R282C、R341C、P323S、D483Y和P447S这五个nsSNPs最具破坏性和危害性。随后对这些SIRT1变异体与RECQL4的对接分析表明，D483Y突变在功能上最具破坏性。为了评估D483Y突变对SIRT1蛋白构象及其与RECQL4动态相互作用的影响，对野生型和突变型SIRT1-RECQL4复合物进行了500纳秒长的分子动力学模拟（MDS）。MDS结果表明，D483Y突变降低了原本具有动态性的SIRT1-RECQL4复合物的构象灵活性。这些发现提供了单氨基酸替换如何损害SIRT1功能的结构证据，并为SIRT1-RECQL4调控轴在致癌过程中的机制提供了新的见解。

摘要部分 图形摘要

SIRT1（沉默交配型信息调节2同源物1）是一种多功能调控蛋白，可调节新陈代谢、表观遗传状态和DNA修复，因此在维持细胞稳态中起着关键作用。作为主要的蛋白质去乙酰化酶，SIRT1作用于多种底物，其中RECQL4是其重要的DNA修复靶标。SIRT1对RECQL4的去乙酰化作用调控DNA复制和碱基切除修复，这两者对基因组维持至关重要。SIRT1的遗传变异与去乙酰化酶活性降低以及多种临床疾病（包括癌症）有关。非同义单核苷酸多态性（nsSNPs）可能会影响SIRT1蛋白的结构和功能，并损害其与靶蛋白的相互作用。因此，本研究旨在识别SIRT1中的有害nsSNPs，并利用计算机模拟框架评估它们对SIRT1-RECQL4相互作用的潜在影响。通过先进计算工具对SNPs进行逐步致病性预测，发现R282C、R341C、P323S、D483Y和P447S这五个nsSNPs最具破坏性和危害性。随后对这些SIRT1变异体与RECQL4的对接分析表明，D483Y突变在功能上最具破坏性。为了评估D483Y突变对SIRT1蛋白构象及其与RECQL4动态相互作用的影响，对野生型和突变型SIRT1-RECQL4复合物进行了500纳秒长的分子动力学模拟（MDS）。MDS结果表明，D483Y突变降低了原本具有动态性的SIRT1-RECQL4复合物的构象灵活性。这些发现提供了单氨基酸替换如何损害SIRT1功能的结构证据，并为SIRT1-RECQL4调控轴在致癌过程中的机制提供了新的见解。

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