布伦斯特酸催化的功能化二氢m-三苯基衍生物的三组分合成

《Tetrahedron》：Br?nsted acid catalyzed three-component synthesis of functionalized dihydro m-terphenyl derivatives

高效合成二氢m-三苯基衍生物：本研究开发了一种Br?nsted酸催化的一步三组分合成方法，通过胺、β-酮酯和烯酮的反应直接生成高原子经济性的二氢m-三苯基化合物，无需分离硅敏感的β-氨基酯中间体，反应条件温和且适用性广。

　　

Rafia Khatoon | Mankar Goutham | Aasif Ansari | Athira Kooleri | Sujata Kundan | Vellaisamy Sridharan

应用科学系，工程与技术学院，Baba Ghulam Shah Badshah大学，Rajouri，J&K，185234，印度

摘要

我们建立了一种由TfOH催化的三组分合成方法，用于制备含有环状β-氨基酯结构的二氢m-terphenyl衍生物。在布朗斯特酸的催化下，伯胺、β-酮酯和烯酮之间的反应能够以高产率（高达91%）生成二氢m-terphenyl衍生物。该反应具有极高的原子经济性和步骤经济性，在单一合成过程中形成了三个新的化学键。反应的底物范围广泛，包括多种伯胺（烷基、环烷基、芳基、苄基胺）、β-酮酯（甲基、乙基、叔丁基酯）以及烯酮（芳基、杂芳基取代的烯酮）。布朗斯特酸催化剂的作用是首先促使伯胺和β-酮酯生成关键的β-氨基酯中间体，随后激活烯酮，通过迈克尔加成、分子内环化和脱水反应最终得到二氢m-terphenyl衍生物。值得注意的是，本方法避免了使用对硅敏感的β-氨基酯作为前体，而是采用了一步法完成整个反应过程。此外，该反应可以被多种布朗斯特酸催化。

引言

在三种terphenyl衍生物中（见图1），para-和meta-类衍生物在自然界中广泛存在。天然存在的m-terphenyl衍生物的例子包括从Fucus vesiculosus中分离出的trifucol、从Illicium macranthum中提取的macranthol，以及从Dictyostelium polycephalum中分离出的dictyoterphenyl A和B [1]。m-terphenyl衍生物具有多种生物活性，如选择性的COX-1抑制作用 [2]、细胞凋亡活性 [3]、细胞毒性、与DNA的相互作用 [4]、抗原生动物活性 [5]、抗炎作用 [6] 和环氧化酶抑制作用 [7]。因此，这类重要骨架的合成成为合成化学家的研究目标 [8]。目前已报道的合成m-terphenyl衍生物的方法包括：查尔酮与烯丙基砜的[3 + 3]环化 [9]、碱催化的三组分[3 + 2 + 1]苯并环化 [10]、芳基镁溴化物与1,3-二氯碘苯的级联反应 [11]、吡啶/吗啉催化的查尔酮与马来酰腈反应 [12]、Suzuki-Miyaura偶联 [13]、Thorpe–Ziegler环化 [7]等 [8]。 2008年，Sridharan和Menéndez报道了一种四取代环己烷衍生物的合成方法，该方法包括两步反应：首先使用硝酸铈(IV)（CAN）催化的三组分环化，随后进行三乙酰氧硼氢化钠还原（方案1，方程式A）[14]。此后，人们通过CAN催化的微波辅助（或热加热）反应结合DDQ氧化方法合成了二氢m-terphenyl衍生物 [15]。随后，这一策略还被用于合成m-terphenyl衍生物及其二氢衍生物，所使用的催化剂包括I2/S8 [16]、AlCl3 [17]、Ca(OTf)2/n-Bu4NPF6/氯苯胺 [18] 和 Cu(OAc)2/TFA [19]。我们的团队及其他研究者进一步扩展了这一环化反应的应用，成功合成了7-氨基-6H-苯并[c]chromen-6-酮 [20]、含有m-terphenyl结构的吖啶-9-(10H)酮 [21] 以及基质金属蛋白酶抑制剂7-氨基菲啶-6-酮 [22]。然而，这些方法存在诸多局限性，如反应时间较长（如140°C下的Cu(OAc)2/TFA反应）、温度要求较高（如140°C）、产率较低等。此外，一些方法需要使用对硅敏感的β-氨基酯作为前体，而其纯化过程较为复杂。鉴于这些问题，我们致力于开发一种通用的一步法策略，利用布朗斯特酸催化伯胺、β-酮酯和烯酮之间的三组分反应来制备含有环状β-氨基酯结构的二氢m-terphenyl衍生物（方案1，方程式B）。

结果与讨论

在研究初期，我们选择了n-辛胺1a、乙酰乙酸乙酯2a和1,3-二苯-2-烯-1-酮3a作为模型底物，并使用三氟醋酸（triflic acid）作为布朗斯特酸催化剂（表1）。初步筛选表明，在乙醇溶剂中加入不同量的三氟醋酸可以有效促进三组分反应，在室温下高产率地生成环状β-氨基酯4a及其水合衍生物5a。例如...

结论

综上所述，我们开发了一种在布朗斯特酸存在下，通过伯胺、β-酮酯和烯酮之间的三组分反应来高效合成二氢m-terphenyl衍生物的方法。这一过程具有高度的原子经济性和步骤经济性，能够利用易获得的底物生成新的碳环结构。该方法适用于多种具有不同电子和空间性质的底物。我们提出了该反应的详细机理...

通用信息

实验中使用的所有试剂和溶剂均来自商业供应商（Avra、Alfa Aesar、SRL、TCI、BLD、sdfine、Sigma、Merck等），无需进一步纯化即可使用。反应在烘干过的玻璃器皿中进行。层析分析使用Merck硅胶F254，并通过紫外检测或分子碘/p-茴香醛染色进行可视化。柱层析采用100-200目的硅胶。熔点数据...

作者贡献声明

Rafia Khatoon：撰写、审稿与编辑、实验研究、数据管理。 Mankar Goutham：撰写、审稿与编辑、数据管理。 Aasif Ansari：数据管理。 Athira Kooleri：数据管理。 Sujata Kundan：撰写、审稿与编辑。 Vellaisamy Sridharan：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、项目统筹、资金申请、概念构思。

利益冲突声明

本文作者不存在任何利益冲突需要声明。

致谢

我们衷心感谢Anusandhan国家研究基金会（ANRF/PAIR/2025/000012/PAIR-A）、JK科学技术与创新委员会（JKST&IC/J/14/2022/463-67）以及海得拉巴大学（IoE/UoH-IoE-SG-24-008）提供的财政支持。