离子交换与能量应激策略在双位点纳米酶介导的铁死亡/热死亡抑制中的作用：用于神经保护

《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》：Ion-Exchange and Energy-Stress Strategies Amplified Dual-Site Nanozyme-Mediated Ferroptosis/Pyroptosis Inhibition for Neuroprotection

神经保护纳米酶开发及其双重作用机制研究

　　

摘要

早期神经保护对于改善脑内出血（ICH）后继发性损伤的预后至关重要。本研究开发了一种智能的、能够穿透血脑屏障（BBB）的双位点纳米酶（TCZM@EcN），该纳米酶通过单宁酸（TA）蚀刻技术制备，用于阻断小胶质细胞的铁死亡（ferroptosis）和焦亡（pyroptosis），从而实现神经保护。TCZM@EcN通过离子交换策略特异性地螯合ICH区域中的Fe²⁺，并在原位表现出更强的抗氧化性能；同时释放Zn²⁺以上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）的表达，进一步增强对铁死亡的抑制作用。二甲双胍（Met）通过能量胁迫机制抑制脂肪酸的生物合成，从而在脂质代谢途径的源头保护细胞免受铁死亡的影响。此外，Met对ATP的抑制作用以及TA的螯合作用共同减少了细胞游离DNA（cfDNA）的含量，进而抑制了焦亡。最后，将具有抗炎作用的大肠杆菌Nissle 1917（EcN）衍生的双层膜囊泡（DMVs）作为载体，帮助TCZM@EcN附着在中性粒细胞上，使其快速穿过血脑屏障并富集在ICH区域，从而更有效地减轻局部氧化应激和神经炎症。本研究证实了双位点纳米酶诱导的离子交换和能量胁迫策略的可行性和显著协同效应，这两种机制共同实现了对小胶质细胞铁死亡/焦亡的双重抑制，有效保护神经元免受ICH引起的继发性损伤。

图形摘要

本文报道了一种能够携带中性粒细胞的双位点纳米酶（TCZM@EcN），它能够突破血脑屏障，实现对脑内出血后继发性损伤的快速且持久的神经保护。该纳米平台介导的离子交换和能量胁迫策略增强了其抗氧化能力，并有效清除细胞游离DNA，从而显著抑制铁死亡和焦亡，为ICH患者带来更好的神经保护和预后。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向相应作者索取。