综述：多酚作为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）辅助治疗：一篇综述

《Antioxidants》：Polyphenols as Adjuvant Treatment for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFpEF): A Review Selma Guimar?es Ferreira Medeiros, Rita de Cássia Avellaneda Guimar?es, Aline Carla Inada, Carolina Di Pietro Fernandes, Rosangela dos Santos Ferreira, Karine de Cássia Freitas, Juliana Rodrigues Donadon, Valter Arag?o do Nascimento and Priscila Aiko Hiane

本文探讨了多酚在管理射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中的潜在作用。HFpEF是一种复杂综合征，以全身性炎症、氧化应激、内皮功能障碍和线粒体功能障碍为特征。这篇综述总结了多酚（包括酚酸、黄酮类化合物和木脂素）通过调节Nrf2、AMPK/SIRT1、NF-κB和TGF-β等关键通路，来改善这些病理生理机制的证据，并讨论了其临床转化面临的挑战。

　　

多酚：对抗HFpEF复杂病理的天然盟友？

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）已成为全球范围内日益严峻的公共卫生挑战，其病理生理机制复杂，涉及全身性炎症、持续的氧化应激、内皮功能障碍和线粒体生物能学受损。尽管近年来SGLT2抑制剂等药物取得了突破，但针对上述核心机制的精准管理依然存在缺口。在此背景下，广泛存在于植物性食物中的生物活性化合物——多酚，凭借其强大的抗氧化、抗炎和代谢调节特性，正作为一种有潜力的营养辅助治疗策略进入研究者视野。

理解HFpEF：不仅仅是心脏泵血功能正常

HFpEF与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）是两种不同的疾病实体。HFrEF的核心是心脏收缩无力，而HFpEF则表现为心脏舒张功能受损、心肌僵硬和间质纤维化，尽管心脏的泵血分数（EF）看似正常。其患者群体多为老年人、女性，并常合并有肥胖、2型糖尿病、高血压和心房颤动等多种共病。这些共病，特别是肥胖，驱动了慢性低度炎症和代谢紊乱，进而导致微血管功能障碍、胶原沉积和心肌顺应性下降，构成了HFpEF复杂的病理网络。诊断HFpEF需结合症状、超声心动图（如评估E/e′比、e′速度等舒张功能参数）和生物标志物（如NT-proBNP），并常使用H2FPEF评分等工具进行综合评估。

肥胖：HFpEF病理生理的核心驱动力

肥胖在HFpEF患者中极为普遍，患病率高达80%-90%。它不仅仅是体重超标，内脏脂肪和血管周围脂肪组织（PVAT）的堆积会分泌大量促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α），引发全身性炎症和氧化应激。此外，肥胖还会导致胰岛素抵抗、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统，共同促进心肌纤维化和能量代谢障碍。有趣的是，肥胖患者的BNP和NT-proBNP水平可能偏低，这增加了诊断难度。因此，针对肥胖的管理，包括生活方式干预、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂甚至减重手术，已成为改善HFpEF预后的关键一环。

当前治疗策略与未满足的需求

目前HFpEF的药物治疗选择有限，主要侧重于控制症状（如使用利尿剂）和管理共病。SGLT2抑制剂（如恩格列净、达格列净）已被证实可降低HFpEF患者的心衰住院和心血管死亡复合风险，成为基石药物。其他如盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）也在特定亚组中显示出益处。然而，这些疗法仍未能完全逆转疾病的进程，凸显了对能够靶向其根本病理机制（如氧化应激和慢性炎症）的辅助疗法的迫切需求。非药物干预，如心脏康复、热量限制和富含抗氧化成分的饮食模式（如地中海饮食、DASH饮食），被证明是重要的补充策略。

多酚的分子武器库

多酚是一大类植物化合物，主要分为酚酸、黄酮类化合物、木脂素等亚类。它们对抗HFpEF的“武器”在于能精准调控多个关键分子通路：

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  激活抗氧化防御：通过激活Keap1/Nrf2通路，上调超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等内源性抗氧化酶的生成，中和过量的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。
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  抑制炎症风暴：通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，减少TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的产生。
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  改善能量代谢与细胞存活：激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）和沉默信息调节因子1（SIRT1）通路，促进线粒体生物合成、改善脂肪酸氧化，并抑制细胞凋亡。
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  对抗纤维化：抑制转化生长因子-β（TGF-β）/Smad通路，减少成纤维细胞活化和胶原沉积，从而减轻心肌纤维化和僵硬。
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  保护内皮功能：通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）通路，增加一氧化氮（NO）的生物利用度，改善血管舒张功能和动脉顺应性。
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  调节肠道菌群：多酚及其代谢产物可调节肠道微生物组成，增加短链脂肪酸（SCFAs）的产生，进而发挥全身性的抗炎和代谢益处。

明星多酚成员及其“特长”

不同的多酚亚类各有侧重地作用于上述网络：

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  酚酸（如没食子酸、阿魏酸、绿原酸）：广泛存在于水果、全谷物和咖啡中。绿原酸（咖啡中主要多酚）能抑制NADPH氧化酶，激活AMPK和eNOS。阿魏酸（全谷物中）能强化Nrf2/ARE通路。
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  黄酮类化合物：这是一个大家族。
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    槲皮素（存在于洋葱、苹果中）：具有显著的抗纤维化作用，能抑制TGF-β/Smad通路，并改善心脏能量代谢。
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    儿茶素和表儿茶素（存在于绿茶、可可中）：能激活SIRT1/PGC-1α和AMPK通路，促进线粒体生物合成。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）还能抑制内皮-间质转化（EndMT）。
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    柚皮素和橙皮素（柑橘类水果中）：可改善胰岛素敏感性和脂肪酸氧化。
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    木犀草素和芹菜素（存在于芹菜、洋葱中）：通过调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和TGF-β/Smad通路发挥抗炎抗纤维化作用。
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    染料木素和大豆苷元（大豆中）：可与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）相互作用，改善胰岛素敏感性和脂质代谢。
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    花青素（如矢车菊素、飞燕草素、锦葵色素，存在于浆果、葡萄中）：能抑制NADPH氧化酶，激活eNOS，增加NO生成，并具有抗炎活性。
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  木脂素（如开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷（SDG），主要来自亚麻籽）：在肠道菌群作用下代谢为肠二醇和肠内酯，能激活SIRT1/AMPK和Nrf2通路，兼具抗氧化、抗炎和抗纤维化作用，对改善心肌线粒体功能和结构重塑有益。

从实验室到临床：机遇与挑战并存

尽管临床前证据令人鼓舞，但将多酚转化为针对HFpEF的有效临床疗法仍面临重大挑战。主要的障碍包括：

1. 1.
   生物利用度低：多酚在人体内吸收差、代谢快，导致其到达靶器官的有效浓度远低于体外实验所用剂量。
2. 2.
   缺乏针对HFpEF的专门临床试验：目前大多数积极结果来自针对高血压、代谢综合征或HFrEF的研究，专门在HFpEF人群中进行的随机对照试验仍然稀缺。
3. 3.
   个体差异大：多酚的疗效受肠道菌群构成影响显著（例如，大豆苷元需转化为雌马酚才具有更高活性），而HFpEF患者常存在肠道菌群失调。
4. 4.
   剂量与配方难题：确定人体安全有效的治疗剂量是一大挑战。

未来的研究方向应聚焦于：开发新型递送系统（如纳米颗粒）以提高多酚的稳定性和生物利用度；利用代谢组学和宏基因组学识别可能从多酚干预中获益的HFpEF亚型；以及设计严谨的长期临床试验，以住院率、运动耐力等硬终点来评估多酚作为辅助疗法的确切疗效。

结论

多酚通过靶向调控HFpEF多个核心病理生理通路，展现出作为其营养辅助治疗策略的巨大潜力。它们如同一个多靶点的“天然药房”，从抗氧化、抗炎、抗纤维化、改善内皮功能到调节代谢和肠道菌群，多管齐下。然而，要使其从“有前景”走向“有证据”，必须克服生物利用度和临床验证的壁垒。通过开发创新制剂、开展精准营养干预研究，多酚有望在未来HFpEF的多维度管理方案中占据一席之地，为这一复杂疾病的防治提供新的思路。