《Cells》：Aquaporins as Regulators of Cutaneous Malignancies: A Comprehensive Review
Lara Camillo,
Elisa Zavattaro and
Paola Savoia
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本综述聚焦于APJ（Apelin Receptor）在肺动脉高压（PAH）中的作用。研究发现，APJ激活可通过恢复内皮功能、调控eNOS/NO通路、抑制PASMC自噬与迁移、并与BMPR2/SMAD4轴形成双向调控等方式，改善内皮功能障碍、减轻血管重塑和右心室肥厚（RVH）。这些证据表明，靶向APJ是治疗PAH的一个极具前景的新策略。然而，其激动剂的临床应用仍面临药代动力学限制。
引言：APJ——一个血管稳态的关键调节因子
肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种以肺血管重塑、持续肺动脉高压和肺血管阻力（Pulmonary Vascular Resistance, PVR）增加为特征的进行性疾病，最终导致右心衰竭。尽管对其发病机制的理解已取得进展，但有效的治疗策略仍有限。在这样的背景下，一种名为apelin受体（Apelin Receptor, APJ）的G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor, GPCR）因其在血管稳态中的关键作用而备受关注。临床前研究表明，激活APJ可对PAH的进展产生有益影响，包括恢复内皮功能、重新激活关键的BMPR2/SMAD信号轴，并具有抑制细胞自噬、迁移等多种作用。本文旨在梳理当前关于APJ在PAH病理生理学中的作用信息，并聚焦于其作为治疗靶点的潜力。
APJ的特性和生理相关性
APJ首次于1993年被发现，因其与血管紧张素II 1型受体（Angiotensin II Type 1 Receptor, AT1R）结构相似，但功能上不对其配体产生应答，故最初被归为孤儿受体。APJ是一个七次跨膜蛋白，属于A类GPCR家族，在肺、心脏、血管内皮等多种组织中均有表达，提示其在心血管、代谢等多方面具有广泛的调节作用。其激活可触发调节细胞生存、代谢、迁移、收缩性和血管张力等多种细胞内信号通路。这种多功能性源于其能与不同的G蛋白（如Gi/o或Gq）偶联，并能激活独立于G蛋白的β-抑制蛋白（β-arrestin）介导的通路，这定义了“偏向性激动”现象，即不同配体能诱导特异的信号传导谱。
APJ与内皮功能障碍：在PAH中的病理生理学关联
在PAH中，内皮功能障碍是其发生发展的关键病理事件，以NO介导的血管舒张功能下降、氧化应激增加为特征。APJ的激活在调节NO代谢、抑制血管平滑肌细胞（Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells, PASMC）自噬与迁移、调控内皮细胞表型以及平衡BMPR2信号轴中扮演核心角色。
一氧化氮代谢的调节
研究表明，在缺氧或野百合碱（Monocrotaline, MCT）诱导的PAH模型中，APJ的激活能够恢复AMPK和eNOS的磷酸化，增加NO的产生，从而恢复eNOS/NO轴的功能。例如，通过基因治疗给予APJ的内源性配体Apela（ELA32）能够恢复KLF2/eNOS轴，改善NO代谢。
抑制自噬与PASMC迁移
在缺氧模型中，apelin通过APJ受体显著抑制了PASMC的增殖、迁移，并减少了自噬小体的形成。这种效应与PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活相关。用siRNA敲低APJ后，apelin的这些抗增殖、抗迁移和抗自噬作用消失，证实了其效应严格依赖于功能完整的APJ受体。
调控内皮表型
APJ信号可调控多种内皮细胞功能。例如，APJ激动剂MM07可促进肺动脉内皮细胞（Pulmonary Arterial Endothelial Cells, PAECs）增殖，并减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的细胞凋亡。此外，恢复APJ配体信号还能逆转内皮-间质转化（EndMT），从而保护内皮屏障的完整性，限制肺小动脉的肌化。
APJ/BMPR2双向调控轴
骨形态发生蛋白受体II型（BMPR2）功能丧失是PAH最重要的分子机制之一。有趣的是，APJ与BMPR2之间存在功能性的双向调控关系。一方面，APJ的激活能刺激BMPR2/SMAD4信号。另一方面，BMP-2通过BMPR2激活，可促进一个由PPAR-γ和β-连环蛋白组成的转录复合体形成，该复合体直接调节APLN基因（编码apelin）的转录，为APJ的激活提供了配体基础。这形成了一个保护性的正反馈循环：APJ激活支持BMPR2功能，而完整的BMPR2轴又为APJ的信号传导提供配体。
表观转录组机制：miRNA与APJ受体信号
MicroRNA（miRNA）是重要的转录后调控分子，其失调在PAH的发病机制中起重要作用。研究发现，APJ信号也受到miRNA的精细调控。在生理条件下，APLN信号可诱导miR-424和miR-503的表达，从而抑制成纤维细胞生长因子2（FGF2）及其受体FGFR1，防止内皮过度增殖。在PAH中，APLN信号减弱导致这两种miRNA水平下降，进而解除对FGF2/FGFR1的抑制，促进血管重塑。另一项研究发现，在慢性常压缺氧条件下，NF-κB信号可激活miR-335-3p的转录，后者直接靶向抑制APJ的表达。抑制miR-335-3p可以恢复APJ的表达，改善血流动力学和血管结构，而给予apelin-13也能恢复APJ功能，逆转PAH相关的病理变化。
APJ靶向治疗的临床潜力与当前局限
临床试验显示，在PAH患者中静脉输注apelin-13可显著降低肺血管阻力（平均降低14.9%），并提高心输出量和心脏指数，且与磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5i）联用效果更佳。然而，从实验室到临床的转化仍面临挑战。目前使用的APJ激动剂（如apelin-13）普遍存在血浆半衰期短、易被肽酶降解、需静脉给药、生物利用度低等问题。尽管MM07等偏向性激动剂在动物模型中显示出更强的稳定性和长效性，但开发口服制剂、控释制剂或靶向递送系统仍是未来研究的重点。此外，有研究表明，从日常饮食中存在的生物活性化合物（如(-)-表儿茶素）或许能调节APJ受体功能，这可能为治疗提供一种潜在的低成本、高耐受性策略。
结论与展望
现有证据表明，激活APJ受体能够调控PAH发病中的关键分子和细胞通路，特别是与内皮功能保护相关的部分。通过调控eNOS/NO通路、抑制PASMC自噬与迁移、与BMPR2形成保护性双向调控，并受到miRNA网络的精细调节，APJ的激活与PAH的病理特征改善（如降低右心室收缩压RVSP、减轻右心室肥厚RVH、防止血管壁增厚等）密切相关。这些发现共同支持APJ是预防PAH发生和延缓其进展的一个极具前景的治疗靶点。未来PAH的治疗策略可能需要一种综合方法，不仅要抑制促重塑通路，也要修复和加强血管稳态所必需的血管保护机制，而靶向APJ正是这一新范式的关键组成部分。
