《International Journal of Molecular Sciences》：Do Adjunctive Therapies with Natural Products Improve Periodontal Clinical Parameters After Non-Surgical Treatment? A Systematic Review and Meta-Analysis
Rafael Scaf de Molon,
Joao Victor Soares Rodrigues,
Erica Dorigatti de Avila,
Davi da Silva Barbirato,
Joao Pedro Franco Moura,
Gabriele Vanzela Monteiro,
Marcos Vinicius Alves,
Leticia Helena Theodoro,
Rolando Vernal and
Wim Teughels
编辑推荐：
这篇综述探讨了褪黑素在孕期“健康与疾病的发育起源”框架内，作为一种潜在的“重编程”剂，用于预防子代心血管-肾脏-代谢疾病。文章整合了其抗氧化、表观遗传调节、信号通路调控等多重机制，并审视了其在先兆子痫、胎儿生长受限等妊娠并发症中的临床转化前景，指出了目前研究的局限性与未来方向。
褪黑素：孕期抗氧化“守护者”与后代健康编程的关键
褪黑素（Melatonin）是一种具有广泛生物学功能的多功能激素，传统上被视为调控昼夜节律的“黑暗激素”。然而，近年来研究揭示，它更是一个强大的抗氧化剂、抗炎剂和生物钟调节剂，在维持妊娠健康和胎儿正常发育中扮演不可或缺的角色。在“健康与疾病的发育起源”（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）理论框架下，孕期不良环境因素引发的过度氧化应激是胎儿适应性编程紊乱、成年后易患心血管、肾脏和代谢疾病的关键驱动因素。这篇综述系统梳理了褪黑素如何作为一种“重编程”剂，通过多靶点机制干预这一过程，从而为预防子代心血管-肾脏-代谢（Cardiovascular–Kidney–Metabolic, CKM）综合征提供新思路。
氧化应激、抗氧化剂与DOHaD概念
DOHaD理论指出，生命早期（尤其是胎儿期）的不良暴露（如母体营养不良、疾病、毒素等）会导致胎儿发生结构和功能的适应性改变，这些改变虽然可能利于短期生存，却显著增加了个体在生命后期罹患慢性非传染性疾病的风险，这一过程被称为“发育编程”。氧化应激是驱动这一编程过程的核心枢纽。当活性氧/活性氮（ROS/RNS）的产生超过内源性抗氧化防御能力时，细胞内氧化还原稳态被破坏。发育中的胎儿因抗氧化能力有限，对过度的氧化应激尤为敏感。氧化应激可损伤DNA、脂质和蛋白质，导致线粒体功能障碍，并扰乱肾脏、代谢和心血管系统的正常发育。因此，靶向氧化还原平衡的干预措施，如抗氧化剂，被视为有前景的“重编程”策略，旨在逆转或减轻不良的发育轨迹。
孕期中的褪黑素
褪黑素在妊娠期间的作用远超其昼夜节律调节功能。首先，胎盘是孕期褪黑素的重要“外周”合成器官，其合成不依赖于光暗周期，而是持续进行。母体血清中的褪黑素水平在孕期显著升高，并在产后骤降，这主要归功于胎盘的贡献。胎盘局部产生的褪黑素以自分泌和旁分泌方式，作为滋养层稳态的“守护者”，抑制细胞滋养层细胞凋亡，促进其合体化，并抵御与胎盘衰老和先兆子痫相关的过度ROS产生。其次，褪黑素独特的亲脂性和两亲性使其能自由、快速地穿越包括胎盘屏障和胎儿血脑屏障在内的所有生物屏障。由于胎儿松果体在出生后数月才具备节律性分泌能力，胎儿完全依赖母体的褪黑素节律来感知光周期信号，这对编程出生后的行为和生理节律至关重要。此外，褪黑素通过其受体（MT1、MT2）和酶（如NQO2/MT3）介导多种信号通路，发挥广泛的生物学效应。
褪黑素对子代器官系统的重编程效应
大量动物研究证实，在围产期（孕期和/或哺乳期）补充褪黑素，能够预防或逆转由多种母体不良暴露（如营养失衡、缺氧、药物等）引发的子代CKM综合征表型。其重编程效应覆盖多个关键器官系统：
肾脏编程：肾脏对宫内环境高度敏感。母体褪黑素补充可预防模型子代因不良暴露导致的肾单位数量减少，保护肾脏结构完整性。其机制与调节肾内肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）平衡密切相关，即抑制经典的促氧化、促高血压的ACE/Ang II/AT1R轴，同时增强保护性的ACE2/Ang (1-7)/Mas受体轴，从而预防子代高血压的发生。转录组学研究也显示，褪黑素能诱导肾脏发育关键窗口中与AMPK信号、TGF-β信号等通路相关的基因表达发生持续改变。
心血管编程：褪黑素作为“心血管卫士”，通过多种互补机制发挥作用。它能恢复一氧化氮（Nitric Oxide, NO）的生物利用度，降低其内源性抑制剂不对称二甲基精氨酸（Asymmetric Dimethylarginine, ADMA）的水平，从而重建氧化还原稳态，预防高血压。在母体缺氧或糖尿病模型中，褪黑素还能减轻子代心肌壁变薄，增强心肌eNOS表达，并改善心肌对缺血-再灌注损伤的耐受性，减少梗死面积和心肌细胞凋亡。
代谢编程：针对母体营养失衡（如高脂、高果糖饮食）引发的子代糖耐量异常、胰岛素抵抗、肥胖和肝脏脂肪变性，母体补充褪黑素显示出显著的保护作用。它能保护胰腺β细胞功能，增强外周胰岛素敏感性，抑制体重过度增加和内脏脂肪堆积，并逆转肝脏中瘦素基因的超甲基化。其机制涉及激活AMPK/SIRT1/PGC-1α等营养感应通路，从而改善线粒体生物合成和能量稳态。
褪黑素的重编程机制
褪黑素作为重编程剂的效力源于其能协调多个器官系统的保护性通路，其多靶点作用机制使其区别于传统的单一靶点抗氧化剂：
抗氧化级联反应：褪黑素及其代谢物（如AFMK、AMK）构成一个顺序自由基清除级联，一个分子可中和多达十个活性物种。除了直接清除自由基，它还通过增强内源性抗氧化酶（如SOD、GPx、CAT）活性、抑制促氧化酶（如NOX、iNOS）来发挥间接抗氧化作用。此外，它能稳定线粒体功能，减少电子传递链的电子泄漏，从源头预防ROS过度产生，这一机制被称为“自由基规避”。
表观遗传调控：褪黑素可作为表观遗传调节剂，抑制DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶。在实验模型中，它能逆转由产前应激诱导的启动子异常高甲基化和组蛋白修饰，从而恢复关键发育基因（如reelin、leptin）的表达，纠正不良的表观遗传编程。
营养感应信号通路：褪黑素激活AMPK、SIRT1、PGC-1α等关键营养感应通路，调节线粒体生物合成、能量消耗和代谢稳态，从而对抗母体营养失衡引发的代谢编程。
肠道菌群重塑：越来越多的证据表明，褪黑素通过调节肠道菌群来缓解CKM综合征。补充褪黑素可增强微生物α多样性，富集有益菌群（如Roseburia），改善宿主代谢物谱（如降低血浆氧化三甲胺与三甲胺的比率），并减少尿毒症毒素和心血管风险的系统负担。通过重塑肠道菌群，褪黑素有助于建立一个有利于心血管发育的细胞和代谢微环境。
临床意义与转化差距
尽管直接证明母体补充褪黑素可降低子代CKM综合征风险的人类证据有限，但褪黑素已被用于探索改善不良妊娠结局：
在先兆子痫中，胎盘褪黑素系统功能紊乱，补充高剂量褪黑素（如30毫克/天）在早期临床试验中显示出良好的耐受性，并能延长诊断至分娩的间隔。在胎儿生长受限中，褪黑素补充可减轻胎盘氧化应激标志物（如丙二醛）水平，改善胎盘灌注。在妊娠期糖尿病中，褪黑素受体基因多态性与疾病风险相关，补充褪黑素在动物模型中可通过AMPK/SIRT1通路改善代谢表型。
然而，从临床前研究到临床应用的转化存在显著差距。绝大多数证据来自啮齿类动物模型，其在代谢、胎盘结构、妊娠周期等方面与人类存在差异。目前人类孕期试验使用的剂量（通常8-30毫克/天）通常低于动物研究中推算的有效人类等效剂量（约40-100毫克/天）。此外，褪黑素在极高浓度下可能表现出促氧化效应，这凸显了在人体中确定安全上限剂量的必要性。一项美国全国性调查显示，近4%的孕妇自行服用褪黑素作为膳食补充剂，这凸显了现实世界暴露与循证指导之间的巨大鸿沟。未来的研究需要精心设计的多中心随机对照试验，以明确剂量-反应关系、干预时机，并纳入对暴露子代的长期纵向随访，从而验证褪黑素能否真正改变CKM综合征的发育轨迹。
结论与未来展望
褪黑素应被视作一个整合了氧化还原控制、表观遗传调控、营养感应和肠道菌群调节的生物学整合器，是维持时间和氧化还原稳态的核心稳定剂。在DOHaD框架下，围产期是一个独特的敏感窗口，褪黑素补充在这一时期展现出预防子代CKM综合征的巨大潜力。尽管临床转化仍处于早期阶段，并有诸多关键问题亟待解决，但将褪黑素战略性地纳入产前和儿童保健体系，有望从根本上重塑对高血压和代谢性疾病的预防策略。该领域的进展，取决于能否从轶事性使用和小规模试验，果断转向能够验证褪黑素作为减轻CKM综合征终身负担的基石性干预措施的严谨、长期的人类研究。
