《International Journal of Molecular Sciences》：Heterogeneity of Hormone Receptors and HER2 in Breast Cancer Cutaneous Metastases: An Institutional Experience
Roberta Iozzo,
Eugenia Belcastro,
Giuseppe Nicolò Fanelli,
Paola Cinacchi,
Paola Ferrari,
Andrea Nicolini and
Cristian Scatena
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本文通过分析660例转移性乳腺癌（Metastatic Breast Cancer, MBC）中28例（4.2%）皮肤转移患者的临床病理及免疫组化（Immunohistochemistry, IHC）数据，揭示了原发灶与皮肤转移灶之间显著的受体不一致现象（ER不一致率18.2%，PgR 36.4%，HER2 41.4%），其中HER2状态变化主要涉及HER2-low类别转换。三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）表现为疾病进展更早、生存期更短。研究强调了在晚期乳腺癌管理中，对转移灶（特别是可及的皮肤病灶）进行重新活检和生物标志物再评估，以指导个体化治疗的重要性。
2. 研究结果
2.1. 患者特征
本研究共纳入28名发生皮肤转移的乳腺癌患者，占同期所有转移性乳腺癌患者（660例）的4.2%，均为女性。诊断原发性乳腺癌的中位年龄为63岁（范围33-83岁）。大部分患者（21/28, 75%）表现为单侧、单发或多灶性原发肿瘤。
2.2. 原发肿瘤的组织病理学与表型特征
共分析36个原发肿瘤。在有组织学分级信息的29个病例中，2级10例（27.8%），3级19例（52.8%）。主要的组织学类型为非特殊型浸润性癌（20例，55.6%）。免疫表型方面，最常见的为激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）型（21例，58.4%），其次为三阴性乳腺癌（TNBC）（7例，19.4%）。所有HR阳性肿瘤的雌激素受体（ER）表达均大于10%，即无ER低表达（1%-10%）病例。
2.3. 临床结局
截至最后一次随访，15名患者（54%）死亡。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）患者的疾病病程显著更短（p= 0.0287）。TNBC患者的中位总生存期（OS）为38.4个月，而其他亚型为117.5个月，死亡风险更高（HR = 5.34）。
2.4. 皮肤转移的分布
皮肤转移最常见的部位是胸部（62.8%）。首次发生皮肤转移的中位时间为60个月（范围6-312个月）。值得注意的是，TNBC患者从原发肿瘤到首次发生皮肤转移的无进展生存期（PFS）显著短于其他亚型（24个月 vs. 72个月；p= 0.0397）。首次皮肤转移后的生存期在TNBC患者中也显示出更短的趋势（p= 0.0847）。
2.5. 原发灶与皮肤转移灶之间HR和HER2状态的不一致
受体状态评估揭示了原发灶与转移灶之间存在显著的时序异质性。雌激素受体（ER）状态在不一致率为18.2%（6/33），所有不一致均为ER表达丢失。孕激素受体（PgR）状态的不一致率更高，为36.4%（12/33），同样全部为表达丢失。
HER2状态的不一致率最高，达到41.4%（12/29）。这些不一致几乎完全涉及与HER2-low状态（IHC 1+ 或 2+ 但无基因扩增）之间的转换，最常见的是从HER2 0到HER2-low（8例），以及从HER2-low到HER2 0（3例）。未观察到HER2阳性（IHC 3+ 或 2+ 伴扩增）与HER2 0之间的直接转换。
综合HR和HER2数据，对30例配对样本进行免疫表型比较，总体一致率为83.3%。其中，HR+/HER2-亚型相对稳定（88.2%保持一致），而HR+/HER2+亚型无一例在转移灶中保持原表型。所有TNBC原发肿瘤在转移灶中均保持TNBC表型。
3. 讨论
皮肤转移是晚期乳腺癌的一种不常见但具有重要临床意义的表现。本研究证实了三阴性乳腺癌（TNBC）具有更强的侵袭性，表现为更早发生皮肤转移和更差的生存预后。受体不一致现象，特别是PgR和HER2的高不一致率，反映了肿瘤在疾病进展和治疗压力下的动态进化。所有HR不一致均表现为受体表达丢失，这可能影响内分泌治疗的适用性。HER2状态的变化则主要围绕HER2-low这一“灰色地带”进行，这在抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugate, ADC）治疗时代具有重要的临床意义。研究结果强有力地支持了对转移性乳腺癌患者，在可行时对转移灶（尤其是易于取材的皮肤病灶）进行重新活检和生物标志物再评估的临床实践，这对于制定精准的治疗策略至关重要。
4. 材料与方法
本研究为一项回顾性单中心研究，筛选了2015年11月至2024年12月期间的病例。纳入标准包括经组织学证实的乳腺癌皮肤转移且有可用的临床随访数据。对所有原发灶和匹配的皮肤转移灶的福尔马林固定石蜡包埋（Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded, FFPE）组织块进行了统一的免疫组化（IHC）重新评估，检测指标包括ER、PgR和HER2。评估严格遵循ASCO/CAP指南。统计学分析包括描述性统计、Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验等。
