《International Journal of Molecular Sciences》：The Citrobacter freundii Complex as an Emerging Pathogen: Genomic Plasticity, Virulence, and Antimicrobial Resistance
Anca-Elena Duduveche
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本文综述了乳腺癌（Breast Cancer, BC）患者皮肤转移的临床病理特征及其治疗意义。研究通过对2015年至2024年间诊断为皮肤转移的乳腺癌患者进行回顾性分析，重点评估了配对的原发性肿瘤和皮肤转移灶的激素受体（HR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达状态，揭示了皮肤转移中ER、PgR和HER2存在显著的异质性，强调了在转移性乳腺癌中重新活检和评估生物标志物对指导个体化治疗的重要性。
引言
皮肤转移是一种相对罕见但具有重要临床意义的恶性肿瘤表现，在所有癌症患者中发生率约为0.5%至10%。在女性患者中，乳腺癌是皮肤转移的主要来源，占所有皮肤转移的23%至34%。在乳腺癌患者中，皮肤转移的发生率约为2%至5%，使其成为女性继发性皮肤受累最常见的恶性肿瘤。临床表现为结节、斑块、铠甲样癌、毛细血管扩张性病变和肿瘤性脱发等多种形态。本研究旨在描述本院乳腺癌皮肤转移患者的临床特征，探讨原发灶与皮肤转移灶之间的受体状态差异，并评估其潜在的预后意义。
结果
2.1. 患者特征
本研究中，28名皮肤转移患者占所有转移性乳腺癌患者的4.2%，所有患者均为女性。原发性乳腺癌的中位诊断年龄为63岁。大多数患者表现为单侧、单灶或多灶性原发肿瘤。
2.2. 原发肿瘤的病理学特征
共纳入36个原发性肿瘤。最常见的组织学类型是非特殊类型（NST）浸润性癌，其次是小叶癌。就免疫表型而言，大多数肿瘤为激素受体阳性/HER2阴性，其次为三阴性乳腺癌。在本队列中，雌激素受体阳性定义为表达大于10%。
2.3. 临床结局
在最后一次随访时，54%的患者死亡。原发性乳腺癌诊断至死亡的中位时间为63.5个月。三阴性乳腺癌（TNBC）的病程更短，死亡风险更高。与其它亚型相比，三阴性乳腺癌患者的总生存期显著更短，中位生存期为38.4个月，而其他肿瘤为117.5个月。
2.4. 皮肤转移的分布
大多数患者仅发生单次皮肤复发，且多为多发皮肤病灶。最常见的皮肤转移部位是胸壁。从原发性肿瘤诊断到首次发生皮肤转移的中位时间为60个月。与其它亚型相比，三阴性乳腺癌患者发生首次皮肤转移的时间显著更短。此外，在三阴性乳腺癌患者中观察到皮肤转移发生后生存期有更短的趋势。
2.5. 原发灶与皮肤转移灶之间HR和HER2状态的不一致性
在原发性肿瘤和转移灶之间观察到时间异质性。雌激素受体状态的不一致性发生在6/33例中，比率为18.2%。所有不一致的病例均表现为雌激素受体表达丢失。孕激素受体状态的不一致性发生在12/33例中，比率为36.4%。所有不一致的病例均表现为孕激素受体表达丢失。HER2状态的不一致性发生率最高，在12/29例中观察到，比率为41.4%。所有不一致病例均表现为与HER2低表达状态之间的转换。免疫表型比较显示，83.3%的病例整体表现一致，16.7%的病例存在不一致性。值得注意的是，激素受体阳性/HER2阳性原发性肿瘤没有一例在转移灶中保留原始表型，而所有三阴性乳腺癌在转移灶中均保持三阴性表型。
讨论
皮肤转移是晚期乳腺癌一种不常见但具有临床意义的临床表现，通常与疾病进展相关。本研究发现，乳腺癌患者发生皮肤转移的比例为4.2%，其中三阴性乳腺癌占病例的19.4%，且与更短的病程和更早的皮肤转移播散相关。胸壁是最常见的皮肤转移部位，反映了与原发性肿瘤的解剖学邻近性和淋巴引流途径。然而，相当大比例的患者在远隔部位（如腋窝、四肢和侧腹）发生皮肤病变，突出了皮肤受累模式的异质性。
在受体层面，本研究结果显示了原发性肿瘤和皮肤转移灶之间存在显著的时间异质性。观察到的雌激素受体和孕激素受体不一致率分别为18.2%和36.4%，所有不一致病例均表现为受体表达丢失。HER2状态显示出最高的不一致率，主要涉及与HER2低表达状态之间的转换。在免疫表型层面，原发性肿瘤与相应皮肤转移灶之间的比较显示出83.3%的整体一致性率。值得注意的是，激素受体阳性/HER2阴性肿瘤表现出相对稳定性，而激素受体阳性/HER2阳性原发性肿瘤没有一例保留其原始表型。相反，三阴性肿瘤在转移灶中保持完全一致。
观察到的受体不稳定性模式突出了在转移性疾病中重新活检和重新评估的重要性。本研究存在一些局限性，包括回顾性设计和相对较小的样本量。尽管如此，它提供了乳腺癌皮肤转移中受体不稳定的、具有临床意义的证据，尤其是在涉及HER2低表达状态的情况下。这些发现强调了乳腺癌生物学的动态特性，并加强了在转移性乳腺癌，特别是在个体化和靶向治疗时代，重新活检和生物标志物重新评估的临床价值，并突显了皮肤转移作为洞察肿瘤演化的可及窗口的重要性。
材料与方法
4.1. 研究设计与病例选择
这项回顾性、单中心研究在比萨大学医院病理科进行。通过检索2015年11月至2024年12月期间的病理档案，共识别出660例转移性乳腺癌病例，其中28名患者出现皮肤转移。收集的临床数据包括原发性诊断年龄、原发肿瘤的侧向性和局灶性、组织学亚型和分级、免疫表型、治疗、皮肤转移的时间和解剖分布、其他转移部位的存在以及最后一次随访时的生存状态。
4.2. 组织病理学评估
由两名经验丰富的乳腺病理学家审查所有可用的原发性乳腺癌和配对皮肤转移灶的H&E染色切片。组织学分类根据当前世界卫生组织标准进行。当适用时，使用诺丁汉分级系统评估肿瘤分级。皮肤转移被定义为真皮和/或皮下浸润的恶性上皮细胞，排除表皮原发性肿瘤。
4.3. 免疫组化与生物标志物评估
免疫组化染色在原发性乳腺癌和配对的皮肤转移灶的福尔马林固定、石蜡包埋组织切片上进行。所有标本均在标准化前分析条件下处理。使用内部验证的方案、一致的试剂批次和相同的自动化工作流程。使用包括雌激素受体、孕激素受体和HER2在内的即用型、预稀释一抗。免疫反应通过Ventana聚合物检测系统进行可视化。雌激素受体和孕激素受体表达被评估为显示明确特异性染色的肿瘤细胞核的百分比，并根据当前ASCO/CAP指南报告为阳性或阴性，使用≥1%阳性染色肿瘤细胞核作为界定受体阳性的临界值。HER2状态通过免疫组化评估，并根据ASCO/CAP建议评分为0、1+、2+或3+。HER2低表达状态定义为显示免疫组化1+染色或免疫组化2+染色但没有HER2基因扩增证据的肿瘤。所有免疫组化评估由两名经验丰富的乳腺病理学家独立进行。
4.4. 免疫表型定义
原发性乳腺癌根据雌激素受体、孕激素受体和HER2状态分为以下免疫表型：激素受体阳性/HER2阴性、激素受体阳性/HER2阳性、HER2富集型和三阴性乳腺癌。原发性肿瘤和皮肤转移灶之间的不一致性被定义为配对样本之间在雌激素受体、孕激素受体或HER2状态的任何变化。
4.5. 统计分析
采用描述性统计总结患者的临床特征以及HER2状态、激素受体表达和组织学亚型与转移的相关性分布。对于分类变量，应用Fisher精确检验和卡方检验进行比较。进行时间-事件分析以描述疾病病程和转移进展特征。通过Kaplan-Meier方法估计生存函数，并使用对数秩检验进行比较。计算风险比及其相应的95%置信区间来量化组间事件风险的差异。所有统计分析均使用GraphPad Prism软件进行。
