《International Journal of Molecular Sciences》：Endometrial Dysfunction in Women with Ovarian and Uterine Tumors: What Is Known and What Should Be Learned?
Liudmila M. Mikhaleva,
Mekan R. Orazov,
Evgeny D. Dolgov,
Sergey A. Mikhalev,
Zarina V. Gioeva,
Nikolay K. Shakhpazyan,
Valentina V. Pechnikova and
Mikhail Y. Gushchin
编辑推荐：
本文系统探讨了卵巢和子宫良性肿瘤与子宫内膜功能障碍之间的关联。作者综述了子宫肌瘤（UFs）和卵巢良性上皮性肿瘤（特别是浆液性和粘液性囊腺瘤）的流行病学、发病机制，并重点分析了其通过遗传改变、免疫失调、激素失衡、局部炎症等途径影响子宫内膜容受性（endometrial receptivity），从而导致生育失败（如植入失败和不明原因不孕）的潜在机制。文章为理解妇科共病的分子病理基础提供了框架。
在当代医疗领域，多病共存是一个显著的全球趋势，妇科也不例外。据统计，进入21世纪以来，多数女性一生中至少会经历一种妇科疾病。其中，以子宫肌瘤（UFs）和卵巢良性肿瘤（BOTs，如浆液性和粘液性囊腺瘤）为代表的女性生殖系统良性增生性疾病日益普遍。与此同时，全球范围内不孕症，尤其是“不明原因不孕”和反复植入失败的发生率也在上升，越来越多的证据指向了子宫内膜功能障碍这一关键环节。子宫内膜作为囊胚黏附与着床的场所，其功能状态备受关注。本文旨在梳理子宫肌瘤和卵巢良性肿瘤的发病机制，并深入探讨它们如何导致子宫内膜容受性缺陷，从而影响女性生育。
良性卵巢和子宫肿瘤：意义、趋势与全球负担
子宫肌瘤和卵巢良性肿瘤是影响女性生殖系统最常见、最普遍的良性增生性疾病。它们不仅是导致女性发病率上升的重要因素，也常与不孕和植入失败等生殖健康问题共存。数据显示，全球女性不孕症的年龄标准化患病率在1990至2021年间显著增长。在体外受精-胚胎移植过程中，仅有25%至30%的胚胎能够成功植入，而反复植入失败困扰着约10-15%的IVF患者。现代观点认为，植入失败的原因需从胚胎质量和子宫内膜功能紊乱两方面来综合考量。子宫内膜不再被视为胚胎着床过程中的被动“接收方”，妇科共病，如良性卵巢肿瘤和子宫肌瘤，可能在子宫内膜相关的生殖失败发病机制中扮演了活跃角色。
良性卵巢上皮性肿瘤：定义与分类
根据2020年世界卫生组织分类，卵巢肿瘤被分为良性、交界性和恶性。良性卵巢肿瘤约占育龄期女性卵巢肿瘤的80%，其中以上皮性肿瘤最为常见。在良性上皮性肿瘤中，浆液性囊腺瘤和粘液性囊腺瘤是主要的亚型。
发病机制通路
常见发病机制
卵巢上皮性肿瘤的起源存在争议，现有理论包括源于卵巢内（如包涵囊肿）和卵巢外（如输卵管上皮细胞侵袭至卵巢，形成输卵管内膜异位症）。组织病理学研究表明，良性卵巢肿瘤（如浆液性腺瘤和腺纤维瘤）可能起源于包涵囊肿、输卵管上皮碎片（输卵管内膜异位症）以及卵巢间质的倒置性大乳头。
分子改变
不同类型卵巢肿瘤的基因突变谱不同。粘液性卵巢肿瘤中最常见的分子改变是KRAS基因突变和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）失活。而良性浆液性囊腺瘤则通常不携带KRAS或BRAF突变，它们可能因BRAF突变而进展为卵巢浆液性交界性肿瘤。在免疫组化上，卵巢浆液性囊腺瘤标本通常表现为PAX8和WT1阳性。
免疫系统功能障碍
研究表明，免疫系统功能紊乱与卵巢良性肿瘤的发生相关。特定的免疫细胞表型，如CD4+CD8dimT细胞、CD24+CD27+B细胞上的CD24以及IgD+CD38dimB细胞上的IgD，是抵御卵巢良性肿瘤的保护性因素。免疫模式的功能障碍可能导致卵巢组织异常增殖和异位输卵管上皮细胞侵袭，最终促成肿瘤形成。
子宫平滑肌瘤：流行病学、分类与发病机制
子宫平滑肌瘤，或称子宫肌瘤，是起源于子宫肌层平滑肌细胞的单克隆良性肿瘤，全球约25-50%的女性受累，是主要的公共卫生挑战之一。其风险因素包括年龄增长、种族（黑人女性风险显著更高）、初潮早、未生育、遗传易感性、肥胖以及维生素D缺乏。子宫肌瘤根据其与子宫壁和宫腔的位置关系进行分类，目前广泛采用国际妇产科联盟（FIGO）的肌瘤位置分型系统。
发病机制通路
子宫肌瘤的发病机制复杂，目前公认其为激素依赖性肿瘤，雌激素和孕酮在其中起关键作用。
遗传因素
MED12基因突变是子宫肌瘤中最常见的遗传畸变之一，在超过一半的肿瘤中被检出。该突变通过增加蛋白激酶B（AKT）水平和破坏细胞周期蛋白C-CDK8/19激酶活性来促进肌细胞增殖。
类固醇受体失衡
孕酮信号通过增加增殖细胞核抗原（PCNA）和WNT配体的表达来激活平滑肌细胞的增殖潜能，并通过上调Bcl-2蛋白表达来抑制肌瘤细胞凋亡。雌激素则能增强细胞对孕酮的反应性，上调PCNA表达并增加孕酮受体（PRs）数量，从而放大孕酮的效应。
促炎因子
子宫肌瘤组织中促炎和炎性细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、TGF-β）的表达水平上调，促进了肌瘤的生长。研究显示，子宫肌瘤患者存在全身性免疫失调，特别是辅助性T细胞区室，表现为功能性Th和Th17细胞频率升高，而衰老的Th、滤泡辅助性T细胞1和周边Th细胞比例降低。B细胞区室也显著扩张。这些由免疫细胞失衡驱动的局部炎症是子宫肌瘤发病机制的关键组成部分。
子宫内膜功能障碍：卵巢和子宫良性肿瘤影响的反映
良性卵巢囊腺瘤
研究表明，卵巢上皮性肿瘤可能通过减少成熟胞饮突数量和降低孕酮受体表达水平，对子宫内膜的形态和功能产生负面影响，从而破坏“植入窗”，降低子宫内膜对妊娠的容受性。手术切除肿瘤时，对健康卵巢组织的无意损伤也可能通过破坏类固醇激素平衡及其受体功能而导致子宫内膜功能障碍。此外，良性卵巢肿瘤即使在未手术的情况下，也可能通过产生促炎微环境（囊肿液中GROα、IL-8、MCP-1等因子水平升高），局部和全身性地影响子宫内膜结构和容受性。这些肿瘤还与卵巢储备功能下降有关，表现为窦卵泡计数和抗缪勒管激素水平降低，进而可能导致不孕。
子宫肌瘤
由于子宫肌层和子宫内膜在解剖位置上的毗邻，子宫肌瘤引发的分子生物学紊乱会显著影响子宫内膜功能。
解剖因素与类固醇激素失调
肌瘤的位置至关重要。黏膜下肌瘤对子宫内膜功能的影响最为显著，而浆膜下肌瘤影响较小。靠近交界区并导致宫腔变形的肌壁间肌瘤也可能产生负面影响。研究证实，子宫肌瘤与子宫内膜功能障碍相关，表现为胞饮突发育受损、数量减少，以及子宫内膜腺体中雌激素受体和孕酮受体表达水平升高。
遗传因素
在子宫肌瘤患者中，子宫内膜容受性相关基因的表达水平发生显著改变。例如，子宫内膜PROKR1基因表达上调，而PROK1、PROKR2和HOXA10基因表达下调。HOXA10和白血病抑制因子在囊胚黏附着床过程中至关重要，它们在子宫肌瘤患者子宫内膜中的表达减少是导致功能障碍的重要原因。研究还发现，EDNRB、BIRC3和TRPC6是子宫肌瘤与反复植入失败共享的三个关键基因。
细胞外基质重塑
子宫肌瘤的一个特征是细胞外基质（如胶原蛋白、糖胺聚糖、纤连蛋白、层粘连蛋白）的过度产生。这可能导致骨形态发生蛋白-2抵抗，而BMP2水平降低与子宫内膜基质细胞中HOXA10和LIF表达减少有关。细胞外基质重塑还会通过破坏交界区导致机械转导变化，增加子宫壁硬度，影响子宫肌层蜕膜化，损害胚胎植入。
异常血管生成
子宫肌瘤的存在会上调子宫内膜血管生成因子（如血管内皮细胞生长因子和肾上腺髓质素）的表达，导致子宫内膜血管生成异常、血管脆性增加，进而引发功能障碍。
局部免疫失衡
子宫肌瘤会在子宫内膜周围形成一种特定的“促炎边缘”。患者子宫内膜中肿瘤坏死因子α的表达水平升高，而抗炎细胞因子白细胞介素-11的表达降低，这与子宫内膜蜕膜化过程紊乱有关，可能干扰孕囊的充分植入。
结论
综上所述，良性卵巢肿瘤和子宫肌瘤是最重要的妇科增生性疾病。本文综述了这两种疾病的发病机制，强调了遗传畸变和局部免疫失衡在良性卵巢上皮性肿瘤（如囊腺瘤）发展中的关键作用。而子宫肌瘤的发病机制更为复杂，涉及遗传改变、局部类固醇受体失调以及促炎/抗炎细胞因子失衡。科学界广泛认同子宫肌瘤会引起显著的局部分子改变并对子宫内膜产生负面影响。相比之下，良性卵巢肿瘤诱导的子宫内膜功能障碍仍需更多研究证实。尽管研究不断深入，但在确立与子宫肌瘤或卵巢良性肿瘤相关的子宫内膜功能障碍的一致模式方面仍面临挑战，尤其是需要进行大样本量的综合形态病理学分析。本文旨在反思子宫内膜功能障碍潜在的多因素机制，为未来的循证研究提供框架、验证/更新现有发现、探索新的机制，并提供新的视角。
