综述：特应性皮炎中的记忆细胞：迈向疾病修饰之路

《International Journal of Molecular Sciences》：Memory Cells in Atopic Dermatitis: Paving the Way to Disease Modification Raquel Dominguez-Lopez, Carlos J. Aranda, Enrique Gómez-de la Fuente, Bibiana Pérez-García, Javier Perez-Bootello, Carlota Abbad-Jaime de Aragon, álvaro González-Cantero and Emilio Berna-Rico

本文系统性探讨了记忆细胞在特应性皮炎（AD）慢性复发中的作用，聚焦于组织驻留记忆T细胞（TRM）、循环皮肤归巢T细胞（CLA+T细胞）和记忆B细胞（MBC2），并揭示了IL-4/IL-13、OX40/OX40L等关键通路如何维持疾病记忆。文章提出，靶向这些记忆印迹通路是实现疾病持久修正的新策略，为AD治疗提供了新思路。

　　

引言：慢性与复发的核心——免疫记忆

特应性皮炎（AD）不仅是一种以皮肤屏障功能障碍、菌群失调和免疫炎症为特征的慢性皮肤病，其反复发作的“痼疾”背后，是适应性免疫系统留下的深刻“记忆”。这种记忆由多种特化的记忆免疫细胞承载，它们即使在皮损临床消退后，仍潜伏在皮肤和循环系统中，如同一颗颗“定时炸弹”，伺机重新点燃炎症。理解这些记忆细胞的生物学特性、它们的维持与再激活机制，是开发能够实现疾病长期缓解乃至修正策略的关键。

适应性免疫记忆细胞

在AD的病理“舞台”上，几类关键的“记忆”演员扮演着核心角色。首先是组织驻留记忆T细胞，它们是一群不再循环、长期驻扎在组织中的记忆T细胞。在AD患者中，即使皮损消退，临床看似正常的皮肤里依然能找到T_RM的身影，它们主要是向Th2和Th22方向极化的细胞亚群，能够快速产生IL-4、IL-13、IL-22和IL-31等细胞因子，重新启动炎症、破坏屏障并引发瘙痒。另一个重要角色是循环中的皮肤归巢T细胞。这群细胞表面表达皮肤淋巴细胞相关抗原，像配备了精确的“皮肤导航”系统。它们在外周血中巡逻，一旦接收到来自皮肤的“求救信号”（如趋化因子CCL17），便能迅速归巢至皮肤，参与炎症反应。研究表明，CLA⁺T细胞的数量与AD的疾病活动度和严重程度相关，是潜在的外周血生物标志物。记忆B细胞，特别是2型记忆B细胞，则是过敏“抗体工厂”的“图纸”保管者。它们本身不大量产生IgE，但保持着高亲和力IgE浆细胞前体的身份。当再次遇到过敏原刺激时，在IL-4等Th2细胞因子的驱动下，MBC2能迅速分化成产生大量高亲和力IgE的浆细胞，将皮肤炎症与全身性过敏合并症（如哮喘、过敏性鼻炎）联系起来。

记忆T淋巴细胞在特应性皮炎中的作用

T淋巴细胞是AD免疫交响乐的“首席指挥”。当皮肤屏障受损，抗原入侵，抗原呈递细胞会激活初始CD4⁺T细胞，启动以Th2反应为主的炎症级联反应。在此过程中，一部分活化的效应T细胞会分化、转变，最终成为长期驻留皮肤的T_RM。角质形成细胞、抗原呈递细胞等分泌的TGF-β和IL-15等因子，对于T_RM在皮肤中的长期生存和驻留至关重要。T_RM并非铁板一块，它包含功能各异的亚群。其中，Th2A细胞是一个特殊的CD4⁺记忆T细胞亚群，其特征是表达CRTH2⁺CD161⁺ST2⁺CD27^?，能够同时产生IL-5、IL-13和致痒关键的IL-31，是AD中强劲的致病力量。此外，在慢性AD皮损中，由IL-6、IL-23等驱动的Th22和Th17应答也参与其中，分别导致表皮增生和抗菌肽诱导，增加了疾病的复杂性。

记忆B淋巴细胞在特应性皮炎中的作用

B细胞通过产生IgE参与AD的适应性免疫应答。传统观点认为IgE⁺记忆B细胞极少且短寿，但新研究表明，IgE相关的免疫记忆主要由一类IgG1⁺CD23^hiIL-4Rα⁺的记忆B细胞所维持。这类MBC2是产生高亲和力IgE浆细胞的主要前体，构成了特应性体液记忆的长期“储备库”。在AD的炎症微环境中，受损的皮肤屏障和过量的Th2细胞因子（如IL-4, IL-13）为过敏原穿透和B细胞激活创造了绝佳条件，促使抗原特异性IgE的产生和MBC2的发育，这可能是连接AD与后续其他特应性疾病（即“特应性进程”）的关键环节。靶向IL-4/IL-13信号通路的药物（如度普利尤单抗）已被证实可减少循环中MBC2的数量并降低总IgE水平，提示了通过干预记忆B细胞来改变疾病进程的可能性。

固有免疫对适应性免疫的影响

固有免疫系统是塑造AD长期免疫记忆的“建筑师”和“催化剂”。持续释放的表皮警报素（TSLP、IL-25、IL-33）不断激活朗格汉斯细胞、炎症性树突状表皮细胞和2型固有淋巴样细胞等固有免疫哨兵。这个警报素富集的微环境不仅推动了早期的Th2极化，也为Th2型T_RM的存活和快速再激活提供了温床。其中，OX40/OX40L共刺激通路是连接固有与适应性免疫、维系记忆的关键桥梁。OX40L表达于多种固有免疫细胞（如树突状细胞、ILC2s、角质形成细胞）表面，与活化T细胞上表达的OX40结合后，能强力促进T细胞的增殖、存活，并驱动其向Th2、Th17、Th22等亚群分化，同时促进效应T细胞向长寿命T_RM转化。在AD患者中，即使是非皮损皮肤也存在OX40L表达增加的细胞，这为炎症的“记忆”和复发提供了分子基础。

特应性皮炎中的疾病修饰

疾病修饰意味着治疗能够持久地改变疾病的内在进程，而不仅仅是控制症状。在AD领域，这一概念的兴起与我们对免疫记忆细胞在慢性化中作用的理解深化息息相关。核心问题是：我们能否通过早期、主动的干预，改变AD的进程，减少复发、减轻严重程度或预防其他特应性合并症的发生？一些初步证据显示，早期干预（如主动外用糖皮质激素）或使用生物制剂（如度普利尤单抗）可能降低后续发生过敏合并症的风险。更引人注目的是，一些靶向新通路（如OX40/OX40L）的药物在临床试验中显示出停药后疗效仍能持续数周的现象。例如，罗卡坦利单抗在停药20周后，大部分应答者仍能维持缓解。这提示药物可能对维持疾病记忆的免疫细胞库产生了影响。尽管目前尚无AD疗法被官方认证为“疾病修饰剂”，但针对记忆细胞及其维持通路（如OX40/OX40L、IL-4/IL-13等）的治疗策略，正为我们迈向真正的疾病修正提供充满希望的新路径。未来的目标，是诱导稳定的免疫耐受，打破AD炎症与复发的循环。