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本综述聚焦骨关节炎(OA)中的髌下脂肪垫(IPFP)，系统梳理了其作为具有复杂细胞互作的“功能单元”在OA病理中的作用。文章详述了IPFP的细胞异质性、间充质干细胞(MSC)与细胞外囊泡(EV)的治疗潜力、关键生物活性分泌物（如瘦素）及神经网络的疼痛调控机制，并探讨了其与滑膜、软骨的交互作用。同时，综述评估了IPFP在影像学诊断中的生物标志物价值，以及在膝关节手术中切除与否的临床争议，为OA的防治提供了新见解。
IPFP：不只是一块脂肪
长久以来，髌下脂肪垫（Infrapatellar Fat Pad, IPFP）在膝关节中被视为单纯的填充物或机械缓冲结构。然而，近年研究揭示了它的另一面：一个活跃的内分泌器官和炎症调节中心。在骨关节炎（Osteoarthritis, OA）的发展过程中，IPFP扮演着复杂而关键的角色，其细胞构成、分泌功能以及与周围组织的对话，深刻影响着关节稳态与疾病进程。
IPFP的细胞王国与细胞间对话
IPFP是一个细胞高度异质的组织。通过单细胞测序等技术，科学家们已鉴定出其中包含成纤维细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞、树突状细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞和肥大细胞等八大类细胞。其中，成纤维细胞最为丰富。在OA状态下，这个微观世界的格局会发生动态重组：促纤维化的中间成纤维细胞比例增加，而炎性巨噬细胞则大幅扩张。
这些细胞并非各自为政，而是通过复杂的信号网络进行密切的“对话”。例如，脂肪细胞通过分泌配体，与成纤维细胞表面的CD44、整合素等受体相互作用。而成纤维细胞，特别是间质炎性成纤维细胞，则可通过分泌TWEAK、IL-1、GRN等信号分子，抑制脂肪生成，或通过分泌Midkine（MDK）来招募和调节中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞的功能。这种失调的细胞间通讯，被认为是驱动OA慢性低度炎症状态的关键机制。
IPFP-MSC与EVs：再生医学的明星选手
IPFP中定居的间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）及其分泌的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），是目前再生医学研究的热点。与骨髓或皮下脂肪来源的MSC相比，IPFP-MSC表现出更优越的软骨形成潜能。
其作用机制多样。在体外，IPFP-MSC来源的EVs（IPFP-MSC EVs）能够改变炎症相关的分子谱，减少促炎因子分泌。在动物模型中，它们能强力地将巨噬细胞极化为抗炎的M2表型，展现出显著的免疫调节和软骨修复活性。为了提升疗效，科学家们正在尝试各种工程化策略：例如，利用炎症/纤维化混合因子（TIC）联合催产素（OXT）预处理MSC，可获得免疫调节和软骨保护能力更强的EVs；而用Kojibiose（KGN）预处理所得的EVs，则能更有效地促进软骨细胞增殖和软骨特异性基因的表达。
当然，挑战依然存在。OA炎症微环境可能使IPFP-MSC的功能发生重塑，例如高表达HLA-DR等免疫激活标志物，这可能影响其治疗效果。同时，不同捐赠者来源的IPFP-MSC存在显著的异质性，这也为其临床转化带来了不确定性。
瘦素：一把影响OA进程的双刃剑
IPFP是膝关节内瘦素（Leptin）等脂肪因子的重要局部来源。大量研究证实，瘦素在OA发病机制中起着推波助澜的作用。它通过激活JAK/STAT、MAPK、PI3K/Akt等多条信号通路，导致软骨降解和细胞衰老。新近研究还发现，IPFP来源的瘦素可上调补体因子D（FD）的表达，从而促进关节结构损伤；同时，瘦素-瘦素受体（LEPR）信号通路能通过激活STAT3上调FGF7表达，驱动骨骼干细胞（SSCs）衰老，导致异常软骨下骨重塑。
有趣的是，表达瘦素受体的细胞（LEPR+细胞）本身也能通过驱动纤维化过程独立促进OA进展，其机制涉及粘附G蛋白偶联受体F5（ADGRF5）信号的上调。基于这些发现，针对瘦素及其受体信号通路的干预，如使用mTOR抑制剂、瘦素受体拮抗剂，甚至糖尿病药物二甲双胍（可通过减少脂肪组织瘦素分泌而间接起效），都成为潜在的治疗策略。
疼痛的放大器：IPFP内的神经网络
IPFP内分布着丰富的神经网络，使其对疼痛异常敏感。这些神经纤维主要源自胫神经分支，含有大量的伤害性神经末梢（如IVa型）。它们释放的神经肽，如P物质（Substance P）和降钙素基因相关肽（CGRP），是前膝疼痛和炎症的关键介质。
P物质可启动并显著增加IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的产生，促进巨噬细胞趋化，并导致血管扩张、组织水肿。CGRP则诱导疼痛信号并促进血管新生。这些炎症反应又会反过来刺激神经，形成一个加重膝关节稳态失衡的恶性循环。针对这些关键神经肽开发靶向药物，或利用基因工程改造的MSC分泌携带CGRP拮抗剂的EVs，已成为缓解OA疼痛的新思路。
IPFP、滑膜与软骨：三位一体的功能单元
解剖上紧密相连的IPFP与滑膜，在功能上也可被视为一个整体。研究表明，滑膜衬里下层的DPP4+间充质祖细胞具有向IPFP前脂肪细胞和滑膜成纤维细胞分化的双向潜能。两者拥有相似的免疫细胞构成，IPFP分泌的脂肪因子可直接进入滑液作用于滑膜。前列腺素E2（PGE2）是介导两者相互作用的关键分子。
这个“IPFP-滑膜”功能单元与软骨之间存在密切而双向的对话。一方面，IPFP和滑膜通过多种机制影响软骨：IPFP来源的EVs携带的let-7b-5p和let-7c-5p可通过下调衰老负调控因子LBR损害软骨稳态；骨桥蛋白（OPN）促进软骨细胞肥大；IPFP还能通过激活p38MAPK和ERK1/2通路促进软骨降解。滑膜巨噬细胞则通过分泌警报素、IL-1、TNF-α等促炎信号分子，或激活滑膜成纤维细胞产生基质金属蛋白酶（MMPs）来破坏软骨。有趣的是，IPFP也能分泌如FGF21这样的保护性因子，通过SIRT1-mTOR通路抑制软骨细胞衰老。
另一方面，衰老的软骨细胞也会“反击”，它们释放的促炎分子和更多的EVs，能够刺激滑膜成纤维细胞，并驱动邻近组织衰老，从而反作用于IPFP-滑膜单元。这种复杂的组织间反馈调节，共同推动了OA的进展。
影像学视角下的IPFP：新兴的生物标志物
随着影像学技术的发展，IPFP的形态和信号特征已成为预测膝OA（KOA）进展的潜在生物标志物。纵向研究表明，IPFP体积的动态增大（而非基线体积）是KOA进展的强预测因子。利用DIXON技术定量评估质子密度脂肪分数（FF）和T2*弛豫时间，可以灵敏检测IPFP的病理改变（如水肿、炎症、纤维化导致的脂肪含量下降）。
目前，多种先进技术正被用于IPFP评估。例如，结合IPFP定量参数、T1rho和T2mapping的MRI列线图（OA-ASN）可用于早期OA的精确风险分层；基于人工智能的多任务深度学习系统（DLS）可自动从膝关节MRI中识别IPFP病变；超声弹性成像可评估IPFP弹性与前膝疼痛的关系；三维纹理分析和直方图分析则能量化IPFP信号的异质性，揭示其与OA严重程度的关系。
临床争议：手术中，切还是不切？
在膝关节手术（如全膝关节置换术TKA或前交叉韧带重建术ACLR）中，IPFP常常遮挡术野，是否切除它一直是临床争议话题。证据表明，这一决策需个体化权衡，并无统一答案。
支持切除的情况多基于IPFP已发生病理改变。动物实验显示，切除IPFP可降低IL-6、MCP-1等炎症介质，改善软骨结构和生物力学性能。临床研究也发现，切除纤维化或炎性改变的IPFP可改善术后膝关节功能，有效减轻前膝痛，且长期安全性良好。
另一方面，支持保留的观点认为，保留正常的IPFP可能对早期功能恢复略有裨益，并可降低术后短期并发症和前膝痛的风险。更重要的是，保留IPFP可能具有保护血管和生物力学功能的作用。
也有相当多的研究表明，切除与保留在疼痛、功能、并发症等主要结局指标上并无统计学差异。这意味着，当IPFP严重影响手术暴露时，外科医生可以选择切除以确保手术顺利进行，而不必过分担忧对远期结局的负面影响。
结语
从被忽视的填充物到关节稳态的核心调节者，IPFP在OA中的多重角色正被不断揭示。未来，从IPFP-滑膜功能单元和细胞外囊泡作用通路等角度进行更深入的基础研究，将有助于发现更精准的治疗靶点。同时，通过优化影像技术和数据积累，确立IPFP作为OA生物标志物的标准化评估体系，并结合其病理状态制定个体化的手术决策，将推动OA的诊疗迈向新时代。
