《Biomolecules》：Modulation and Reprogramming of Adipose Tissue Macrophages in Obesity
Yan Liu,
Xiaoying Huang,
Linfeng Sang,
Yang Zhang,
Jiajie Cao and
Qin Kong
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这篇综述系统性地阐述了肥胖中脂肪组织巨噬细胞(ATM)的异质性、表型可塑性及其代谢重编程的核心机制。文章超越了传统的M1/M2范式，详细介绍了按空间定位和功能定义的新型ATM亚群（如LAM、SAM、ChAM等），并深入剖析了ATM如何通过葡萄糖、脂质和乳酸代谢的重编程驱动慢性代谢性炎症。同时，综述探讨了转录调控（如IRF5、HIF-1α）、表观遗传修饰（如组蛋白乳酸化、棕榈酰化）等上游机制，以及靶向ATM代谢为肥胖及相关代谢疾病（如T2D、MAFLD）带来的治疗新方向。
脂肪组织巨噬细胞：肥胖中的异质性与功能多样性
脂肪组织不仅是能量储存器官，也是一个动态的内分泌和免疫器官。肥胖导致的脂肪组织过度扩张会引发慢性低度炎症，这是2型糖尿病(T2D)、代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)和心血管疾病的关键驱动因素。脂肪组织巨噬细胞(ATM)是脂肪库中主要的免疫细胞群，在肥胖诱导的脂肪炎症和代谢失调中扮演着核心病理介质角色。近年来，单细胞转录组学等技术革新了我们对ATM的认识，揭示了其显著的异质性和功能可塑性，超越了传统的促炎M1/抗炎M2二分法。
ATM可根据其空间定位、分子标志和功能特性被进一步细分。例如，Yu等人根据亚组织定位定义了三种不同的ATM群体；Pirzgalska等人发现了脂肪组织内与交感神经元相关的巨噬细胞(SAM)；此外，还有血管相关巨噬细胞(VAM)、脂质相关巨噬细胞(LAM)以及形成冠状结构(CLS)的ATM等。这些亚群在维持脂肪组织微环境稳态、调节产热、脂解等方面发挥着独特作用。在肥胖进展过程中，ATM表现出动态的表型可塑性，涵盖了传统的M1/M2状态、氧化状态以及新近提出的代谢激活状态(MMe)。
代谢重编程：驱动炎症的核心引擎
ATM的功能状态与其代谢程序紧密耦合。在肥胖的微环境中，ATM经历深刻的代谢重编程，涉及葡萄糖、脂质和乳酸等关键代谢途径的转变，这不仅调节其炎症反应，也影响全身能量稳态。
葡萄糖代谢的重构
在促炎激活的ATM中，糖酵解和磷酸戊糖途径(PPP)协同增强，而线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和三羧酸(TCA)循环被抑制或打断。这种“有氧糖酵解”能快速产生ATP以满足能量需求。糖酵解通量的增加，尤其是缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的激活，是白细胞介素-1β(IL-1β)产生的早期和必要因素。PPP则提供还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，用于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)依赖的活性氧(ROS)生成。破碎的TCA循环导致琥珀酸和柠檬酸的积累。琥珀酸通过抑制脯氨酰羟化酶(PHD)来稳定HIF-1α，并经由反向电子传递(RET)驱动线粒体ROS产生，协同激活NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体。柠檬酸则被运至胞质，经ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)分解为乙酰辅酶A(acetyl-CoA)，用于合成促炎脂质（如前列腺素）并为组蛋白乙酰化提供原料，从而促进炎症基因表达。
脂质代谢的双刃剑效应
脂质代谢在ATM功能塑形中具有高度可塑性。肥胖条件下，脂肪细胞释放的游离脂肪酸(FFA)被ATM通过CD36等受体大量摄取。过量的FFA可激活Toll样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)信号通路和NLRP3炎症小体，促进白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎因子的表达。部分FFA被重新酯化为甘油三酯(TG)储存在脂滴中。ATM内脂滴的形成曾被认为是简单的存储行为，但现在被认为具有活跃的代谢和信号功能。LAM就是一个典型例子，它们高表达脂质代谢相关基因（如Trem2、Cd9、Lpl），专注于脂质的感知、摄取和降解，在CLS中包围濒死或死亡的脂肪细胞，执行清理功能。然而，持续的脂质超载会导致LAM功能失调，加剧炎症。此外，胆固醇代谢、脂肪酸氧化(FAO)以及Omega-3/Omega-6脂肪酸平衡等都深度参与ATM的极化和炎症输出。
乳酸：从代谢废物到信号分子
脂肪组织缺氧和糖酵解增强导致乳酸大量产生。乳酸不再被视为单纯的代谢终产物，而是重要的能量底物和信号分子。乳酸可通过单羧酸转运蛋白(MCT)进入ATM，并通G蛋白偶联受体81(GPR81)发挥信号作用。在ATM内，乳酸可转化为乳酰辅酶A，进而驱动新型组蛋白翻译后修饰——组蛋白赖氨酸乳酸化(Kla)。这种修饰在促炎巨噬细胞极化后期，能促进精氨酸酶1(Arg1)等M2型基因的表达，从而充当一种“乳酸时钟”，促使巨噬细胞从炎症表型向稳态表型转换。此外，乳酸还能通过抑制PHD2来稳定HIF-1α，间接促进炎症。
调控网络：转录与翻译后修饰
ATM的代谢重编程受到多层次精密调控。
关键转录因子
干扰素调节因子5(IRF5)是一个连接代谢重编程和炎症极化的枢纽因子，既能促进M1型极化，又能转录抑制线粒体结构蛋白GHITM的表达，损害ATM的OXPHOS能力。HIF-1α是缺氧应答和糖酵解的关键调节者。Krüppel样因子4(KLF4)参与维持M2型抗炎表型。核因子E2相关因子2(Nrf2)是抗氧化反应的主调节因子，能对抗氧化应激并抑制炎症。
翻译后修饰
各种翻译后修饰(PTM)精细调控ATM的炎症反应。组蛋白乙酰化/去乙酰化、乳酸化直接关联代谢物水平和基因转录。蛋白质O-连接N-乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)修饰在营养过剩时增强，可抑制巨噬细胞的促炎激活。泛素化样修饰——neddylation，通过调节cullin-RING E3连接酶(CRL)活性等机制影响炎症信号。此外，蛋白质S-棕榈酰化是炎症小体激活的关键检查点。例如，棕榈酰转移酶ZDHHC5对NLRP3的棕榈酰化修饰，稳定了NLRP3与NEK7的结合，促进NLRP3炎症小体组装和激活。Gasdermin D(GSDMD)的棕榈酰化则对其膜转位和执行细胞焦亡至关重要。
治疗前景与挑战
对ATM代谢重编程机制的深入理解，为治疗肥胖及相关代谢疾病开辟了新途径。潜在策略包括：靶向特定代谢酶或通路（如抑制CAMKK2、激活PPARα/γ），将ATM从促炎状态重编程为抗炎或稳态状态；利用纳米药物等技术实现向ATM的靶向递药；调控特定ATM亚群（如恢复Trem2+LAM的保护功能）而非全局抑制；以及利用细胞因子（如IL-10）进行调节。
然而，治疗面临挑战。ATM具有高度异质性和双面性，同一亚群在不同时空可能发挥相反作用。例如，Trem2+LAM在清除脂质、维持稳态的同时，其持续激活也可能导致病理变化。因此，未来的治疗需要具备亚群特异性和时空精确性，旨在将ATM从病理性炎症驱动者，重编程为组织修复和代谢稳态的守护者。
