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这篇论文聚焦于头颈部腺样囊性癌（HNAdCC）的长期生存数据。通过一项长达40年的单中心回顾性研究，文章揭示了HNAdCC术后特有的长期风险“长尾”效应，即疾病复发和相关死亡风险可持续数十年。研究强调了在评估长期风险时，必须充分考虑竞争性死亡（其他死因）的影响。通过引入竞争风险分析和条件生存评估等前沿统计方法，量化了5年、10年、15年生存者的远期复发风险，为制定个体化、长期的随访策略提供了重要证据。研究指出，高龄、晚期T分期（T3-4）和神经周围侵犯（PNI）是预后不良的关键因素，肺部是转移最常见的部位。研究结论支持对HNAdCC患者实施终身、基于风险的长期监测。
引言
腺样囊性癌（AdCC）是一种罕见的恶性肿瘤，约占头颈部癌症的1%以及恶性唾液腺肿瘤的10-15%。它主要起源于大小唾液腺，但也可见于其他腺体丰富的部位，如鼻窦道、泪腺和气管支气管树。HNAdCC通常表现为惰性生长，但具有浸润性行为和显著的趋神经性，神经周围侵犯（PNI）的发生率高达50-70%，并有通过血行播散的倾向。这种独特的生物学特性导致了其特有的生存模式：五年生存率相对较好，但长期生存率在数十年间持续下降，反映出晚期复发和疾病相关死亡的持久“长尾”效应。对于局部的HNAdCC，完全手术切除是根治性治疗的基石，而当存在晚期T分期、切缘阳性/过近、PNI、骨侵犯或高级别组织学等不良特征时，通常建议行术后放疗（PORT）。尽管PORT改善了局部区域控制，但其对总生存期的影响不一，远期疗效常受晚期远处转移的限制，这些转移可能在无病间隔期超过5-10年后才发生。在长期队列研究中，肺是最主要的转移部位，其次是骨和肝。因此，量化晚期、随时间变化的风险并在延长的随访期中适当考虑竞争性死亡，对于HNAdCC的长期生存护理至关重要。在这种背景下，本文分析了经手术治疗的HNAdCC单中心队列的长期随访数据，旨在利用竞争风险和条件生存框架，提供更具临床操作性的风险评估。
材料与方法
本研究是在克罗地亚萨格勒布的杜布拉瓦大学医院进行的一项回顾性单中心队列研究。旨在描述HNAdCC初次手术后极长期的生存结果。通过筛查1984年8月至2020年12月期间诊断为经组织学证实的HNAdCC患者的医疗记录，最终纳入57例在我院接受初次根治性手术治疗并具有充分随访信息的患者。数据包括人口统计学、肿瘤特征、治疗方案和随访信息。所有病例均根据AJCC癌症分期手册（第8版）重新分期。主要终点是总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）。无病生存期、首次失败模式、竞争性死亡风险是重要的次要终点。统计分析包括使用Kaplan-Meier法估计OS和CSS，使用累积发病率函数（Aalen-Johansen）分析疾病相关死亡和其他原因死亡的竞争风险以及首次失败模式，并进行了5年界标分析。此外，还评估了条件死亡率和限制性平均生存时间（RMSTτ= 25年）。多变量Cox比例风险回归用于评估OS和CSS的预后因素。
结果
患者和肿瘤特征
共纳入57例接受初次手术治疗的HNAdCC患者。诊断时的中位年龄为54岁，52.6%为女性。63.2%的肿瘤起源于小唾液腺，最常见的部位是上颚/上颌牙龈（33.3%）和腮腺（21.1%）。病理T分期分布均匀（T1-2：49.1%；T3-4：50.9%），而淋巴结转移不常见（pN+：17.5%）。高风险病理特征常见，57.9%的患者存在神经周围侵犯，38.6%的患者切缘过近或阳性。
治疗
所有患者均接受了初次手术切除。41例患者（71.9%）接受了术后放疗，无患者接受同步化疗。在接受放疗的患者中，中位照射剂量为70 Gy。辅助放疗更倾向于给予有不良病理特征的患者，特别是存在PNI或切缘过近/阳性的患者。
随访与末次状态
整个队列的中位随访时间为133个月，而在存活者中，中位随访时间为212个月，反映了极长的观察期。末次随访时，26例患者（45.6%）无病生存，1例（1.8%）带病生存，20例（35.1%）死于HNAdCC，10例（17.5%）死于其他原因。
生存结果
中位总生存期为224个月，中位癌症特异性生存期未达到。5年、10年和25年的估计OS分别为68.4%、64.9%和37.5%；相应的CSS分别为78.9%、74.8%和51.7%。
首次失败的模式和时间
除3例患者在初次治疗后立即有局部残留病灶外，另有19例患者（33.3%）发生了有记录的首次失败事件。在首次失败中，远处转移最为常见（9例，47.4%），其次是局部复发（7例，36.8%）、区域复发（2例，10.5%）以及局部加区域联合复发（1例，5.3%）。肺是最主要的首次转移部位（8/9，88.9%）。首次失败的中位时间为14个月，但晚期失败很常见：36.8%的失败发生在5年后，甚至有1例发生在10年后。
竞争风险与死亡原因
在竞争风险分析中，疾病相关死亡的累积发病率随时间稳步上升，25年时达到41.7%，而其他原因死亡在15年内保持在12.3%，到20年时上升至20.9%。
预后因素
在多变量分析中，对于OS，年龄更大和晚期T分期与更差的OS独立相关。在CSS的多变量模型中，年龄更大和PNI与更差的CSS独立相关。在排除PNI的敏感性分析中，T3-4期疾病仍与更差的CSS显著相关。
晚期事件动态的补充分析
条件生存分析表明，在5年时存活的病人中，未来5年生存概率很高（5-10年条件OS为94.8%）。然而，晚期风险依然存在：在5年生存者中，到25岁时疾病相关死亡的条件概率仍为32.7%，而其他原因死亡为12.5%；在15年生存者中，到25岁的条件死亡率在疾病相关（17.4%）和其他原因（15.4%）之间分布。在5年界标队列中，之后5年的首次失败累积发病率为18.2%。首次失败后，失败后的中位OS为39个月，其中接受挽救性手术的患者（中位85个月）比未接受挽救手术的患者（中位8个月）生存期显著延长。限制性平均生存时间（RMST）分析显示，与高风险特征（如PNI、T3-4期疾病）相关的长期生存年损失巨大。
讨论
本研究显示HNAdCC具有典型的风险“长尾”特征：5年结果相对较好，但OS和CSS随时间推移稳步下降，临床上显著的晚期失败在常规监测窗口期之后持续累积。在25年时，OS降至约37%，而CSS保持在52%左右。远处转移（主要是肺转移）是最常见的首次失败，超过三分之一的首次失败发生在5年后。局部区域控制在本研究中相对有利，这反映了患者选择和病例组合，也支持局部治疗可以实现有意义的控制，而全身播散是晚期损耗的主要驱动因素。术后放疗在HNAdCC中的作用主要是改善局部控制，而非明确改善长期生存。在基线临床病理因素中，神经周围侵犯是多变量分析中疾病相关死亡率的强预测因子。年龄和晚期T分期与更差的总生存期相关。淋巴结事件在本队列中不常见，这与当代证据一致。本研究的一个主要创新是使用竞争风险和条件风险估计来明确量化晚期事件的动态变化。传统的Kaplan-Meier分析可能会因未考虑竞争性死亡而误解晚期损耗。到25年时，疾病相关死亡构成了较大的竞争成分，但其他原因死亡率不可忽视，反映了在长达数十年的观察中，与年龄相关的竞争风险的必然性。条件分析表明，存活一定年限并不能消除HNAdCC的风险。在5年生存者中，到25岁时疾病相关死亡的条件概率仍约为三分之一，即使在15年生存者中，长期的、条件性的死亡率仍与疾病相关和其他原因死亡均有显著关联。这种动态时间框架对生存咨询非常重要。此外，通过RMST在绝对时间尺度上表达了长期结局差异，强调了不良病理特征会导致大量长期生存年的损失。基于条件风险的实用监测建议：由于在5年和10年后仍有临床意义的疾病相关死亡风险持续存在，反对对HNAdCC生存者降级为症状驱动的随访。本文提出了一个务实的、基于风险的监测计划。鉴于肺转移占主导地位，建议对高风险患者或根据患者意愿，至少进行10年的年度胸部CT检查。本研究也存在回顾性设计、样本量小、纳入周期长所固有的局限性。然而，其主要优势在于随访期极长，同时报告了OS和CSS，明确了首次失败模式的表征，并使用了竞争风险、条件和RMST方法来量化具有临床意义的晚期事件动态。
结论
头颈部腺样囊性癌存在持续性的长期风险，具有临床意义的晚期复发和日益增加的竞争性死亡风险，远远超出了标准随访期。在这项40年的手术队列中，远处转移（主要是肺转移）是主要的长期威胁，而晚期T分期和神经周围侵犯等基线因素可识别出风险最高的患者。条件生存和限制性平均生存时间分析表明，即使在长期生存者中，仍有相当数量的疾病相关风险持续存在，这支持了以终身、基于风险的监测策略，特别关注远处转移的检测。
