抗β2GPI/HLA-DR抗体、慢性子宫内膜炎与子宫内膜菌群失调在复发性妊娠丢失中的病因评估与个体化治疗：一项前瞻性队列研究

《Microorganisms》：Nontuberculous Mycobacteriosis as a Cause of Cervical Lymphadenopathy: A Retrospective Case Series Anna Stenzl, Annette Runge, Anna Landegger, Felix Johnson, Florian K. Enzmann, Benedikt G. Hofauer and Teresa B. Steinbichler

本综述前瞻性地评估了抗β2GPI/HLA-DR抗体、慢性子宫内膜炎(CE)和非乳酸杆菌主导的子宫内膜菌群(NLDM)在复发性妊娠丢失(RPL)中的临床意义。研究显示，结合这些新检查能将不明原因RPL的比例从65.5%降至16.1%，且针对阳性发现给予相应治疗（如LDA/UFH、抗生素、益生菌）可获得高达92.9%的活产率，为RPL的精准诊疗提供了有力依据。

　　

1. 引言

复发性妊娠丢失（RPL）被定义为≥2次的妊娠丢失，困扰着0.8-1.4%的育龄夫妇。其病因复杂，包括子宫形态异常、甲状腺功能障碍、抗磷脂综合征(APS)、血栓形成倾向和夫妇染色体异常等，但仍有超过50%的RPL病因不明，被归为不明原因RPL。因此，探索新的病因学因素至关重要。

近年来，一些新的潜在风险因素受到关注。首先是针对β2-糖蛋白I(β2GPI)与人白细胞抗原(HLA)-DR复合物的自身抗体——抗β2GPI/HLA-DR抗体，它被认为与APS相关的妊娠并发症及RPL的发病机制有关。其次，慢性子宫内膜炎(CE)是子宫内膜基质中浆细胞浸润的一种炎症状态，在RPL女性中的检出率存在较大差异（9.3-67.6%）。有研究表明，子宫内膜中CD138⁺浆细胞数量增多是后续妊娠发生流产的风险因素。再者，借助16S核糖体RNA(rRNA)测序技术，子宫内膜菌群研究成为热点。研究显示，与非乳酸杆菌主导的菌群(NLDM)相比，以乳酸杆菌(Lactobacillus)为主的菌群(LDM)与更高的胚胎植入率、临床妊娠率和活产率相关，子宫内膜菌群失调可能与不良妊娠结局有关。

然而，目前欧洲和日本的RPL管理指南仍未推荐常规检测抗β2GPI/HLA-DR抗体、CE或子宫内膜菌群。本研究首次前瞻性地将这些新风险因素与传统病因一起评估，并观察了针对这些阳性发现进行个体化治疗后的妊娠结局。

2. 材料与方法

本研究于2021年4月至2025年8月在Teine Keijinkai医院进行，共纳入87名RPL女性。所有参与者在同一月经周期内接受了血清抗β2GPI/HLA-DR抗体检测、用于CD138免疫组化评估CE的子宫内膜活检以及基于16S rRNA测序的子宫内膜菌群分析。同时，也进行了包括子宫超声、甲状腺功能、夫妇染色体核型、抗磷脂抗体(aPLs)和止血分子标志物（如蛋白S(PS)、蛋白C(PC)、凝血因子XII(FXII)活性）在内的常规病因评估。

抗β2GPI/HLA-DR抗体的检测采用改良的流式细胞术，通过比较转染了β2GPI/HLA-DR复合物的细胞与仅转染HLA-DR的细胞的IgG结合差异来计算特异性抗体水平，阳性临界值为73.3 U。CE的诊断通过CD138免疫组化进行，采用Liu氏法，以子宫内膜中浆细胞计数>5.15/10 mm²为标准。子宫内膜菌群失调分为两类：NLDM-1定义为乳酸杆菌(Lactobacillus)加双歧杆菌(Bifidobacterium)的相对丰度<80%；NLDM-2定义为排除卷曲乳杆菌(Lactobacillus iners)后的乳酸杆菌加双歧杆菌的相对丰度<80%。此外，还评估了细菌性阴道病(BV)相关细菌（如加德纳菌(Gardnerella)、普雷沃菌(Prevotella)等）以及脲原体(Ureaplasma)和支原体(Mycoplasma)的存在情况。

对于检测出阳性结果的参与者，研究者给予了相应的个体化治疗：抗β2GPI/HLA-DR抗体阳性者从卵泡早期至妊娠27周接受低剂量阿司匹林(LDA, 81 mg/天)口服，并在确定妊娠后至34-36周加用普通肝素(UFH, 5000单位，每日两次皮下注射)；CE患者在接受抗生素（甲硝唑或多西环素）治疗7天后妊娠；被诊断为NLDM-2型子宫内膜菌群失调的女性接受益生菌治疗。如果NLDM-2合并BV相关细菌和/或脲原体/支原体感染，则加用相应抗生素。研究随访妊娠结局至2026年1月。

3. 结果

在87名RPL女性中，常规病因学评估发现，65.5%（56人）被归为不明原因RPL。而新增三项检测后发现，抗β2GPI/HLA-DR抗体阳性、CE、NLDM-1和NLDM-2的检出率分别为18.4%（16人）、25.3%（22人）、31.0%（27人）和52.8%（46人）。当结合抗β2GPI/HLA-DR抗体、CE和NLDM-2三项新检测与传统检测一起评估时，不明原因RPL的比例从65.5%显著降至16.1%。

在子宫内膜菌群失调分类比较中，NLDM-1组女性BV相关细菌的流行率（中位数80.6%）显著高于NLDM-2但非NLDM-1组（中位数0%），这表明两类菌群失调具有不同的微生物学特征，提示治疗策略可能不同。

在妊娠结局方面，接受个体化治疗的女性取得了高活产率：9名抗β2GPI/HLA-DR抗体阳性妊娠者全部获得活产（100%）；14名CE患者妊娠，13人（92.9%）获得活产或孕24周后继续妊娠；26名NLDM-2患者妊娠，24人（92.3%）获得活产或孕24周后继续妊娠。这表明针对这些新病因的个体化治疗与良好的妊娠结局相关。

4. 讨论

本研究首次系统描绘了RPL女性中新风险因素（抗β2GPI/HLA-DR抗体、CE、子宫内膜菌群失调）的流行情况，并证实联合评估可大幅降低不明原因RPL的比例。关于子宫内膜菌群，研究强调了排除卷曲乳杆菌(L. iners)的重要性，因为它被视为一种过渡性乳杆菌，产乳酸能力低，在炎症条件下更易占优势，且与不良妊娠结局相关。NLDM-1与高水平的BV相关细菌密切相关，通常需要抗生素治疗；而NLDM-2菌群特征多样，可能益生菌治疗更为合适。

抗β2GPI/HLA-DR抗体与多种生殖病理相关，其表达可能由感染和炎症诱发。已有研究表明，针对该抗体的LDA/UFH治疗可改善RPL和接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的不孕女性的妊娠结局。同样，抗生素治疗可有效消除CE，从而提高活产率。

尽管本研究是一项观察性研究，存在样本量有限、未能验证抗体持续阳性、未进行随机对照试验(RCT)验证疗效等局限性，但其结果明确显示，在常规评估基础上增加这些新检测，可显著减少病因不明的RPL病例，并为阳性患者提供高效、有针对性的治疗路径，从而获得高活产率。

5. 结论

本项前瞻性队列研究首次明确了抗β2GPI/HLA-DR抗体阳性、慢性子宫内膜炎(CE)和子宫内膜菌群失调在复发性妊娠丢失(RPL)女性中的发生比例。研究发现，联合这些新检测能显著降低不明原因RPL的比例。更重要的是，针对这些阳性发现给予相应的个体化治疗（抗凝、抗生素或益生菌），可获得超过92%的活产率。因此，在RPL的常规病因学评估中纳入这些新检测，对于实现精准诊断和改善妊娠结局具有重要的临床价值。