《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Mechanistic Research on the Crosstalk Between Macrophage Polarization and Energy Metabolic Reprogramming in Hepatocellular Carcinoma
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本综述深入探讨了肝细胞癌肿瘤微环境中巨噬细胞极化与能量代谢重编程的交互对话机制，为肝癌治疗提供了新的视角。文章系统阐述了M1/M2表型转化的驱动因素、葡萄糖/脂质/氨基酸代谢途径的调控作用，并重点分析了PI3K/AKT/mTOR、HIF-1α等关键信号通路的调控网络，指出了靶向巨噬细胞代谢以重塑免疫抑制微环境是极具潜力的治疗新策略。
肝细胞癌中的代谢与免疫战场：巨噬细胞的“双重身份”
肝脏是人体内最大的“化工厂”，同时也是免疫细胞的“大本营”，其中高达90%的巨噬细胞在此安营扎寨。在肝细胞癌（HCC）这个复杂的战场上，肿瘤细胞与免疫细胞之间的“对话”，特别是与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的互动，深刻影响着战局的走向。这篇综述揭示的核心故事在于：肝细胞癌细胞通过“代谢重编程”改变自身及周围环境的能量供应，进而“教唆”巨噬细胞转换角色，从抗癌斗士变为促癌帮凶，而这一切都围绕着葡萄糖、脂质和氨基酸的代谢争夺战展开。
巨噬细胞的基本特性：可塑的“多面手”
巨噬细胞并非一成不变，它们拥有惊人的“可塑性”。在接收到不同的环境信号后，它们会分化成功能迥异的两种主要类型：经典的M1型（促炎、抗肿瘤）和替代激活的M2型（抗炎、促肿瘤）。
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M1巨噬细胞如同免疫系统的“先锋部队”，在干扰素-γ（IFN-γ）和脂多糖（LPS）等刺激下被激活。它们火力全开，释放大量肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-12等“炎症炮弹”，并上调CD80、CD86等共刺激分子，激活细胞毒性T细胞，共同攻击肿瘤细胞。
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M2巨噬细胞则更像“维和部队”或“建筑工兵”，在IL-4、IL-10、IL-13等细胞因子诱导下形成。它们分泌转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMPs），主要功能是抑制炎症、促进组织修复和血管生成。但在肿瘤微环境中，这些功能被肿瘤“劫持”，反而助长了癌细胞的增殖、侵袭、转移和免疫逃逸。
在肝细胞癌的晚期肿瘤中，TAMs通常以M2样表型为主，这种特征与患者的不良预后显著相关。值得注意的是，巨噬细胞的极化状态是动态可逆的，M1和M2可以在不同信号下相互转换，甚至存在同时表达两者特征的“混合态”。
巨噬细胞的能量代谢：功能背后的“引擎”
巨噬细胞的不同功能需要不同的“燃料”和“引擎”来驱动，这构成了代谢重编程的核心。
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葡萄糖代谢：M1巨噬细胞的“引擎”主要是糖酵解。即使有氧，它们也像肿瘤细胞一样进行“有氧糖酵解”（瓦博格效应），快速产生ATP和代谢中间体，以支持其合成大量炎症细胞因子的爆发性需求。相反，M2巨噬细胞更依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化，这是一种更高效、更持久的供能方式，与其持续性、修复性的功能相匹配。
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脂质代谢：脂质代谢在巨噬细胞极化中也扮演关键角色。M1巨噬细胞在炎症激活时，会增强脂肪酸合成，以支持其功能。而M2巨噬细胞则高表达CD36等受体，大量摄取细胞外脂肪酸，并通过肉碱棕榈酰转移酶1α介导的脂肪酸氧化来供能。过氧化物酶体增殖物激活受体γ和信号转导与转录激活因子6等信号分子是这一过程的关键调控者。
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氨基酸代谢：谷氨酰胺代谢是另一个重要枢纽。M2巨噬细胞的极化高度依赖谷氨酰胺，它不仅是三羧酸循环的回补底物，还为脂质合成提供前体。抑制谷氨酰胺酶可以阻碍M2极化，使其向M1表型转变。
肝细胞癌细胞的代谢成瘾：战场的“污染源”
肝细胞癌细胞自身就是代谢重编程的“大师”，它们的贪婪代谢直接污染了整个肿瘤微环境。
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葡萄糖成瘾：即便氧气充足，肝细胞癌细胞也优先进行有氧糖酵解，大量摄取葡萄糖并产生乳酸。这导致了肿瘤微环境中葡萄糖被耗竭，而乳酸大量积累。
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脂质合成狂热：癌细胞需要大量脂质来构建新细胞膜，因此脂肪酸合成通路被显著上调。
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谷氨酰胺依赖：谷氨酰胺为癌细胞提供氮源和碳源，支持其生物大分子的合成。
这些代谢改变不仅满足自身疯长的需求，更关键的是，它们重塑了免疫微环境。癌细胞对葡萄糖的竞争性消耗，剥夺了免疫细胞（包括M1巨噬细胞）的“粮食”；而堆积的乳酸则像一个重要的信号分子，通过激活G蛋白耦联受体81和缺氧诱导因子-1α等途径，主动诱导巨噬细胞向促癌的M2表型极化。
代谢与极化的对话：驱动肝癌进展的恶性循环
肝细胞癌的进展，很大程度上归因于肿瘤细胞与巨噬细胞之间通过代谢建立的“邪恶同盟”。
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葡萄糖与乳酸的双向调节：癌细胞糖酵解产生乳酸，乳酸促进巨噬细胞M2极化；M2巨噬细胞减少自身葡萄糖消耗，将更多葡萄糖“让”给癌细胞，并分泌VEGF促进血管生成，为癌细胞供血。这就形成了一个“癌细胞产乳酸→乳酸促M2极化→M2助癌细胞生长”的恶性循环。
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脂质代谢的串扰：癌细胞合成并释放特定的脂质代谢物，如27-羟基胆固醇。这些物质被巨噬细胞摄取后，能激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号，驱动其M2极化，进而促进肝癌侵袭转移。另一方面，巨噬细胞中受体相互作用蛋白激酶3的缺失，会通过活性氧-半胱天冬酶1-过氧化物酶体增殖物激活受体轴增强脂肪酸氧化，同样促进M2极化。
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氨基酸代谢的调控：组氨酸代谢在肝癌中失调，其代谢产物（如组胺）能抑制具有抗肿瘤能力的巨噬细胞亚群，同时扩增免疫抑制性的巨噬细胞，帮助肿瘤实现免疫逃逸。
靶向代谢：肝癌治疗的新前沿
基于对上述机制的深入理解，靶向巨噬细胞代谢以逆转其免疫抑制功能，已成为极具前景的治疗策略。例如：
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抑制肉碱棕榈酰转移酶1或过氧化物酶体增殖物激活受体，可阻断M2巨噬细胞赖以生存的脂肪酸氧化途径。
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使用丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂，可增强巨噬细胞的氧化代谢，可能促进其向M1表型转变。
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靶向乙酰辅酶A羧化酶、沉默信息调节因子4等代谢关键节点，也能调节巨噬细胞极化。
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将这类代谢调节剂与现有的免疫检查点抑制剂联合使用，有望克服免疫抑制微环境，显著提升肝癌免疫治疗的效果。
结论与展望
总而言之，肝细胞癌的肿瘤微环境中，癌细胞与巨噬细胞之间通过能量代谢重编程进行的“对话”，是驱动肿瘤发生发展的关键环节。破解代谢密码，重编程巨噬细胞，使其从“帮凶”变回“卫士”，为肝癌治疗开辟了充满希望的新赛道。然而，这条路上仍有挑战：物种间免疫代谢差异、肿瘤微环境的异质性、代谢检测技术的灵敏度、以及靶向药物的精准递送等难题亟待解决。未来，结合单细胞测序等前沿技术，深入解析不同肿瘤区域巨噬细胞的异质性与动态变化，将有助于开发出更高效、更个性化的联合治疗策略，最终为肝癌患者带来新的曙光。
