《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Lobar Yttrium-90 Radioembolization with BSA-Based Dosimetry for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Baseline Vascularity Predicts Responders to the Combination with Targeted Therapy or Immune Checkpoint Inhibition
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本回顾性研究（n=92）探讨了基于体表面积剂量模型的肝叶放射性栓塞术（TARE）联合靶向治疗（TT）对不可切除肝细胞癌（HCC）的疗效。研究发现，基线肿瘤增强体积/总肿瘤体积（ETV/TTV）比值>50%（即高血管化）可显著预测TARE治疗后的肿瘤反应（ETV中位减少41% vs. 低血管化组增加61%）及更长的靶病灶无进展时间。尤其值得注意的是，在TARE前2个月内接受TT的亚组中，高血管化患者的中位总生存期（mOS）显著改善（>17个月 vs. 6个月），提示二者可能存在协同效应。该研究为筛选可能从传统TARE联合系统治疗中获益的HCC患者提供了基于MRI的无创影像学生物标志物。
引言
肝细胞癌（HCC）是全球肿瘤相关死亡的第三大原因，约60-70%的患者在诊断时已处于中晚期，往往不适合手术或消融治疗。经动脉放射性栓塞术（TARE）是一种针对不可切除HCC的局部治疗方法，但之前的大型随机对照试验（如SORAMIC试验）显示，基于体表面积（BSA）剂量模型的TARE联合索拉非尼（Sorafenib），相较于索拉非尼单药治疗并未显示出生存优势。近年来的DOSISPHERE试验表明，传统的BSA剂量计算模型可能存在缺陷，导致肿瘤剂量不足。随着计算能力的进步，对反映肿瘤生物学特性及对动脉内治疗敏感性的肿瘤体积和相对血管化程度进行容积评估成为可能。本研究旨在通过MRI肿瘤体积测量，探讨传统肝叶TARE联合靶向治疗（TT）的获益，并利用基线血管化等指标寻找反应的预测因子。
材料与方法
本研究是一项经机构审查委员会批准的单中心回顾性队列研究，纳入了2008年10月至2022年1月期间首次接受90Y树脂微球TARE治疗、且在TARE前60天内及治疗后（60-90天）有基线及随访MRI的92例HCC患者。治疗采用基于BSA的标准剂量方案。MRI分析采用半自动定量软件，由两名独立的阅片者测量最多三个主要病灶的总体积（TTV）和动脉期增强体积（ETV）。ETV/TTV比值被用作血管化的替代指标。肿瘤反应评估采用定量欧洲肝病研究协会（qEASL）标准（定义为ETV减少≥65%），靶病灶进展时间依据肝脏影像报告和数据系统治疗反应算法（LI-RADS TRA）评估。此外，还记录了患者接受多激酶抑制剂等靶向治疗（TT）或免疫检查点抑制剂（ICI）的类型和时机，将TARE前两个月内开始的系统治疗标记为“干预前TT”。统计分析包括使用Cox比例风险模型、Kaplan-Meier曲线和Log rank检验评估临床及影像学变量对靶病灶进展时间和总生存期（OS）的影响。
结果
患者平均年龄为65.3岁，73%患有肝硬化，中位总生存期（mOS）为13个月。在全部92例患者中，61%（56例）患者的基线ETV/TTV比值>50%（高血管化）。分析显示，高血管化（ETV/TTV>50%）与治疗后良好的形态学反应显著相关：高血管化患者的中位ETV减少了41%，而低血管化患者的中位ETV则增加了61%（p<0.001）。50%). No significant differences were observed between subgroups with or without pre-interventional targeted therapy (TT). The asterisk indicates an outlier greater three times the interquartil range from the nearest quartile. (B) Kaplan-Meier curves of lesion-based time to progression (per Liver Imaging Reporting and Data System Treatment Response Algorithm, LI-RADS TRA) comparing subgroups with or without pre-interventional targeted therapy. Kaplan–Meier curves were truncated at 30 months due to sparse numbers at risk thereafter."> 高血管化还与更长的靶病灶无进展时间显著相关（28.0个月 vs. 3.0个月，p=0.002）。
在45例接受了TT的患者中，有21例在TARE前两个月内接受了治疗（干预前TT亚组）。多变量Cox回归分析显示，在该特定亚组中，高基线血管化（ETV/TTV>50%）与死亡风险显著降低相关（风险比HR降低，p=0.046）。Kaplan-Meier生存分析进一步证实，对于接受了干预前TT的患者，高血管化者的mOS超过17个月，而低血管化者的mOS仅为6个月（p=0.027）。50%. (A) In patients who did not receive pre-interventional TT, no significant impact of baseline vascularity was seen. (B) In patients who received TT within two months before TARE, survival was significantly higher in patients with high baseline vascularity (p=0.027). The adjusted numbers at risk are given at the beginning of the interval."> 而在未接受干预前TT的患者中，未观察到基线血管化水平对生存的显著影响。此外，在2017年之后接受治疗的患者，其mOS（20.8个月）显著长于2017年之前的患者（11个月），这可能反映了治疗模式的整体进步。
讨论
本研究结果表明，基线动脉血管化程度（ETV/TTV比值）是预测不可切除HCC患者对传统肝叶TARE（采用BSA剂量模型）治疗反应的一个强有力的影像学生物标志物。高血管化肿瘤（ETV/TTV>50%）在接受TARE后更可能实现肿瘤体积缩小，并享有更长的局部无进展时间。更重要的是，本研究揭示了一个潜在的协同治疗窗口：当高血管化肿瘤在TARE前短期内（两个月内）接受靶向治疗时，患者可获得显著的生存获益（mOS>17个月），而这一效应在低血管化肿瘤或治疗时机不同的患者中并未出现。
这为理解既往一些大型随机对照试验（如SORAMIC试验）的阴性结果提供了新视角。BSA剂量模型相对保守，可能无法在所有肿瘤中达到足够的消融剂量。本研究的血管化阈值可能有助于识别那些即使在使用传统BSA剂量下，也能从TARE联合治疗中获益的肿瘤生物学亚群。高血管化可能意味着更有利的肿瘤-肝脏剂量分布，使得TARE能对肿瘤造成确定性放射损伤，而先期使用的靶向药物（如索拉非尼）可能通过抗增殖和抗血管生成机制增强疗效，或免疫检查点抑制剂可能通过免疫调节起到“ priming ”作用，从而产生协同效应。
本研究的发现对临床实践和未来研究具有多重意义。首先，ETV/TTV比值作为一个易于获取的影像学指标，可整合到标准的影像归档和通信系统（PACS）中，用于在TARE治疗前筛选可能获益的患者。其次，这一发现为回顾性分析既往临床试验数据（特别是那些使用传统BSA剂量的试验）提供了新的思路，或能在高血管化亚组中重新发现联合治疗的生存优势。最后，在个性化剂量学时代，基线血管化评估可能帮助识别那些适合接受较低活性、旨在与系统疗法产生协同作用的肝叶TARE的患者，从而在保证疗效的同时降低治疗强度，扩大TARE的适用人群。
局限性
本研究也存在若干局限性。作为一项回顾性研究，其患者队列在14年间存在异质性，靶向治疗的类型和时机不一，早期影像学协议也存在差异。大多数患者因对先前的TT无反应而接受TARE，这可能影响了所测量的基线血管化程度。接受ICI治疗的患者数量较少，无法进行有意义的亚组分析。此外，缺乏90Y的剂量学数据，无法直接关联肿瘤吸收剂量与反应。
结论
总之，基线肿瘤血管化程度（通过ETV/TTV比值量化）是一个有前景的影像学生物标志物，可用于预测不可切除肝细胞癌对传统经动脉放射性栓塞术（TARE）的有意义治疗反应，并能帮助识别那些可能从TARE与近距离定时给药的靶向治疗联合方案中获得显著生存获益的患者。这些发现为优化患者选择和联合治疗策略提供了依据，值得在回顾性和前瞻性研究中进一步验证。
