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这篇综述探讨了化疗对老年（≥65岁）长期（5-15年后）乳腺癌幸存者白质纤维束完整性的影响。该研究采用扩散张量成像（DTI）和基于各向异性分数（FA）的纤维束追踪技术，在两年随访中发现癌症幸存者（无论是否接受化疗）的多个关键白质纤维束完整性持续下降，并与认知功能（如流体复合认知评分）变化相关。研究提示，癌症及其治疗（包括化疗）可能导致持续的白质微结构改变，这可能是癌症相关认知障碍（CRCI）的潜在神经相关因素。
1. 引言
乳腺癌是全球女性最常见的癌症。随着早期诊断和治疗的发展，幸存者数量显著增加，关注点也转向癌症及其治疗（尤其是对老年幸存者）的长期影响。其中，癌症相关认知障碍（CRCI）是常见且影响深远的问题，可能持续影响记忆、注意力和执行功能等认知领域。先前研究已利用灰质体积和皮层折叠形态学分析了长期乳腺癌幸存者的脑结构变化，但白质纤维束完整性及其在CRCI中的作用仍待深入探索。扩散张量成像（DTI）通过评估白质轴突完整性，为理解CRCI提供了补充视角。尽管既往有研究通过基于体素或基于骨骼的空间统计（TBSS）方法发现了化疗后的白质变化，但能够更精确描绘特定纤维通路的三维纤维束追踪分析在老年长期幸存者中的研究仍很有限。本研究旨在利用自动纤维束追踪技术，纵向评估老年长期乳腺癌幸存者（无论是否接受化疗）主要白质纤维束的结构完整性，并探索纤维束变化与神经认知测试分数间的关联，以期揭示CRCI的潜在神经影像学生物标志物。
2. 方法
2.1. 人口统计学与临床特征
本研究在时间点1（TP1）前瞻性招募了60名参与者，分为三组，每组20人：化疗后5-15年的长期乳腺癌幸存者（C+组）、未接受化疗的年龄性别匹配的长期乳腺癌幸存者（C-组）以及年龄性别匹配的健康对照（HC组）。在两年随访期内，因新发癌症、记忆障碍、退出、失访或死亡等原因，样本出现损耗。最终完成TP1和时间点2（TP2）评估的队列包括C+组12人、C-组12人、HC组15人。本研究作为一项大型多中心临床试验的神经影像学子研究开展，遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得机构审查委员会批准。所有参与者均签署知情同意书。
2.2. 神经心理学测试
采用美国国立卫生研究院（NIH）工具箱认知电池评估认知功能，获得七个领域分测验分数以及三个复合分数（晶体智力、流体复合认知、总分）。使用广义线性模型（GLM）分析组间差异、组内随时间变化以及组别与时间的交互效应。
2.3. DTI数据采集
所有脑部磁共振成像（MRI）扫描在同一台西门子Verio 3T扫描仪上完成。DTI采集参数为：20个扩散方向，重复时间（TR）9400毫秒，回波时间（TE）87毫秒，视场（FOV）224 x 224 mm2，翻转角90°，体素大小1.75 x 1.75 x 2.34 mm3，64层，b值1000 s/mm2。
2.4. 自动纤维束追踪分析
使用DSI Studio软件对DTI数据进行预处理、重建和纤维束追踪。针对TP1各组数据创建各向异性分数（FA）连接组数据库，针对纵向分析则使用“纵向扫描”和“纵向差异”功能更新数据库。纤维追踪参数设置为：长度范围30-300毫米，终止阈值5000条纤维束。统计分析包括使用独立样本t检验比较TP1时组间差异，使用配对t检验评估两年内组内纵向变化，并使用GLM检验三组间的组别与时间交互效应。
2.5. 相关性分析
为探究白质纤维束完整性与认知表现间的关系，分析了纤维束平均FA值与TP1时NIH工具箱三个复合分数（晶体、流体、总分）间的相关性。在纵向分析中，评估了TP1到TP2期间FA值变化与NIH工具箱复合分数变化之间的关联。所有相关性分析均采用双变量相关方法，显著性阈值设定为p < 0.05。
3. 结果
3.1. 临床与人口统计学特征
C+组与C-组从诊断到TP1的时间无显著差异。三组在年龄、教育水平、种族分布上均无显著差异。在TP1，C+组大部分患者（75%）接受了TC（多西他赛+环磷酰胺）方案化疗。
3.2. 自动白质纤维束追踪
在TP1，各组间（C+ vs. C-， C+ vs. HC, C- vs. HC）的白质纤维束完整性无显著差异。纵向组内分析显示，C+组多个白质纤维束完整性显著下降，包括双侧额枕下束、双侧颞下束、左侧上纵束III、左侧钩束、双侧垂直枕束、双侧前皮质纹状体束、左侧前丘脑辐射、左侧穹窿、双侧视辐射、前连合以及胼胝体小钳。在C-组中也观察到部分纤维束的显著下降，包括双侧额枕下束、双侧颞下束、右侧垂直枕束、双侧前皮质纹状体束、左侧穹窿、前连合和胼胝体小钳。健康对照组（HC）则未检测到显著的纵向变化。所有发现均经过家族误差（FWE）校正，显著性阈值为p < 0.05。
3.3. 神经心理学测试数据
在TP1，C+组的晶体复合分数和口语阅读识别测试表现显著差于C-组。在纵向分析中，C+组的总分、流体复合认知分数和图片词汇测试分数出现显著下降。C-组和HC组均未观察到显著的随时间变化。三组间的组别与时间交互效应不显著。
3.4. 相关性分析
在C+组中，发现右侧额枕下束的纵向变化与流体复合认知分数的变化呈显著正相关。在C-组或HC组中未观察到显著相关性。
4. 讨论
本研究首次利用纤维束追踪技术，前瞻性纵向评估了老年长期乳腺癌幸存者（无论是否接受化疗）在诊断后5至15年出现的白质纤维束完整性下降。研究结果扩展并补充了先前在同一队列中使用TBSS方法的研究发现。本研究观察到的纤维束变化，如前皮质纹状体束、丘脑辐射和钩束，为之前TBSS识别的区域（如前放射冠、胼胝体）提供了结构基础，表明这些区域存在更广泛的相互连接的白质通路破坏。其中，连接额叶皮层与尾状核的前皮质纹状体通路对执行功能至关重要。研究发现该通路在两组癌症幸存者中均发生改变，提示癌症诊断及其相关治疗因素（化疗或内分泌治疗）对白质纤维束完整性均有多因素影响。此外，仅在C+组观察到的上纵束III的改变，可能反映了化疗暴露在老年幸存者中引起的更广泛的纤维束层面改变。研究还通过纤维束追踪发现了胼胝体小钳和前连合的变化，表明大脑半球间（特别是额叶和颞叶区域）信息传递可能存在中断。右侧额枕下束的完整性变化与C+组流体认知功能变化呈正相关，尽管两个癌症组均在该纤维束上表现出FA值下降，但仅C+组显示出与认知下降的关联，这可能提示化疗特有的治疗效应。研究发现，C+和C-两组幸存者均表现出随时间推移的白质纤维束变化模式，而健康对照组则无变化。这与先前神经心理学测试中两组癌症患者表现均差于健康对照组但彼此间无差异的结果一致，支持了老年癌症幸存者存在加速认知老化的假说。这也意味着，与癌症生存相关的多种因素（无论是否接受化疗），可能是导致癌症组出现结构和认知变化的基础。本研究存在一些局限性，包括样本量较小、随访期间失访率高、队列主要为老年白人女性、纤维束追踪技术本身对交叉纤维敏感等。此外，两组癌症患者在疾病分期分布上存在主要差异（C+组75%为II/III期，C-组85%为导管原位癌/I期），这增加了结果解释的复杂性，且未对其他潜在混杂因素（如共病、心血管风险因素、脑白质高信号）进行充分控制。尽管如此，本研究为聚焦老年长期乳腺癌幸存者白质纤维束改变的CRCI研究提供了新的信息。
5. 结论
这项纵向白质纤维束追踪研究揭示了老年长期乳腺癌幸存者大脑白质纤维束完整性的下降，且这种下降与认知功能相关。这些结果表明，白质纤维束的改变可能是老年癌症幸存者癌症相关认知障碍的神经相关因素。未来需要纳入更大规模、更多样化的队列研究来验证这些发现，并进一步阐明老年癌症幸存者认知功能变化的神经生物学机制。
