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本研究通过自动纤维束成像技术，纵向评估了老年长期乳腺癌幸存者（化疗组与非化疗组）与健康对照者在两年随访期内白质纤维束完整性的变化及其与认知功能（CRCI）的关联。结果表明，两组幸存者均出现多个关键白质纤维束（如下额枕束、下纵束等）完整性（以FA值降低为标志）的显著下降，且部分变化与流体复合认知评分变化正相关。这提示，癌症及其治疗相关因素（无论化疗与否）可能共同导致老年幸存者白质结构改变，加速认知老化，扩散张量成像（DTI）可为理解CRCI的神经基础提供新见解。
引言
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，随着早期诊断和治疗技术的进步，患者生存率显著提高，研究者对癌症及其治疗的长期影响，尤其是在老年幸存者中的影响日益关注。癌症相关认知障碍（CRCI）是常见且影响深远的后遗症，可能影响记忆、注意力、执行功能和处理速度等多种认知功能。老年幸存者因年龄相关的神经生物学变化和认知储备降低，可能更容易受到CRCI的影响。尽管研究兴趣日益增长，但专门探讨化疗对老年幸存者长期影响的研究仍然有限。
先前研究利用先进神经影像技术，如评估皮层厚度、皮层折叠模式和海马体结构变化，已在老年乳腺癌幸存者中发现了化疗相关的长期大脑结构改变。白质纤维束完整性是评估大脑结构和功能连接性的另一个关键但尚未充分探索的方向。扩散张量成像（DTI）能够通过各向异性分数（FA）等指标评估轴突完整性和白质连接性破坏，为理解CRCI的机制提供了补充视角。已有研究报道化疗后多种大脑区域（如上纵束、下额枕束、下纵束、丘脑辐射等）存在FA值降低。然而，专门针对老年长期乳腺癌幸存者，使用自动纤维束成像技术进行纵向评估的研究仍较为缺乏。本研究旨在利用自动纤维束成像分析，评估老年长期乳腺癌幸存者中主要白质纤维束的结构完整性变化，并探究其与神经认知测试分数的相关性，以期识别CRCI的潜在神经影像学相关生物标志物。
方法
2.1. 人口统计学与临床特征
本研究前瞻性招募了60名参与者，在时间点1（TP1）分为三组：化疗后5-15年的老年长期乳腺癌幸存者（C+组）、未接受化疗的老年长期乳腺癌幸存者（C-组）以及年龄性别匹配的健康对照者（HC组）。由于新发记忆障碍、新发癌症诊断、参与者退出、失访和死亡等多种原因，在两年随访期内参与者显著流失。最终，完成TP1和TP2评估的队列包括C+组12人、C-组12人和HC组15人。该神经影像学子研究是一项更大规模多中心临床试验的一部分，研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得伦理审查委员会批准。
2.2. 神经心理学测试
认知功能通过NIH Toolbox认知电池进行评估，该电池产生七个领域级指标和三个复合分数（晶体智力、流体复合认知、总体认知功能）。数据分析采用广义线性模型（GLM），以组别（C+, C-, HC）和时间点（TP1, TP2）作为分类固定效应，进行三组间差异、组内随时间变化以及组别与时间交互作用的分析。
2.3. DTI数据采集
大脑磁共振成像（MRI）扫描在同一台西门子Verio 3T扫描仪上进行。DTI数据采集参数如下：20个扩散方向，重复时间（TR）为9400毫秒，回波时间（TE）为87毫秒，视野（FOV）为224 x 224 mm2，翻转角为90°，体素大小为1.75 x 1.75 x 2.34 mm3，64层，b值为1000 s/mm2。
2.4. 自动纤维束成像分析
DTI数据使用DSI Studio软件（2025版）进行预处理和重建，并构建基于FA的纤维束连接数据库。通过“纵向扫描”选项组织数据，并使用“纵向差异”功能更新纤维束数据库。纤维束追踪和可视化在DSI Studio的“Step T3”步骤中完成，追踪参数包括纤维束长度30-300 mm，终止阈值为5000条纤维。统计分析包括组间比较（独立样本t检验）、组内纵向变化（配对t检验）以及组别-时间交互作用（GLM）。
2.5. 相关性分析
为探究白质纤维束完整性与认知表现的关系，研究者对纤维束的平均FA值与NIH Toolbox的三个复合分数（晶体、流体、总复合分数）进行了相关性分析。在纵向分析中，评估了FA值变化与NIH Toolbox复合分数变化之间的关联。所有相关性分析均使用IBM SPSS Statistics的双变量相关方法进行，显著性阈值设为p < 0.05。
结果
3.1. 临床与人口统计学特征
在TP1，C+组（化疗组）从诊断到入组的平均时间为7.42 ± 2.34年，C-组（非化疗组）为8.20 ± 2.86年，组间无统计学显著差异。C+组从化疗完成到TP1的平均时间为6.52 ± 2.33年。三组在年龄、教育水平或种族分布方面均无显著差异。大多数C+组参与者接受了TC化疗方案（多西他赛+环磷酰胺）。C+组和C-组在TP1接受内分泌治疗的人数比例相似。
3.2. 自动白质纤维束成像
在TP1，三组之间（C+ vs. C-, C+ vs. HC, C- vs. HC）的白质纤维束完整性（FA值）无显著差异。纵向组内分析显示，C+组的白质纤维束完整性出现显著降低。具体而言，FA值下降的纤维束包括双侧下额枕束、双侧下纵束、左侧上纵束III、左侧钩束、双侧垂直枕束、双侧前皮质纹状体通路、左侧前丘脑辐射、左侧穹窿、双侧视辐射、前连合以及胼胝体小钳。在C-组中，也观察到在双侧下额枕束、双侧下纵束、右侧垂直枕束、双侧前皮质纹状体通路、左侧穹窿、前连合和胼胝体小钳的显著纵向组内下降。在分析的16条纤维束中，两组癌症组共有11条纤维束表现出变化，而HC组在两年内未检测到显著变化。组别与时间的交互作用在三组间不显著。所有报告的发现均在p < 0.05（经家族错误校正）的阈值上具有统计学意义。
3.3. 神经心理学测试数据
在TP1，C+组在晶体复合分数和口语阅读识别测试中的表现显著差于C-组。在C+组的纵向分析中，总复合分数、流体复合认知和图片词汇分数出现显著下降。晶体复合分数和图片序列记忆分数的下降接近统计学显著性。C-组或HC组均未观察到显著的随时间变化。三组之间的组别-时间交互作用也不显著。
3.4. 相关性分析
仅在C+组中，右侧下额枕束的FA值纵向变化与流体复合认知测试分数的变化呈显著正相关。C-组或HC组中未观察到显著的相关性。
讨论
本研究发现，在治疗后5至15年的老年长期乳腺癌幸存者中，无论是否暴露于化疗，其白质纤维束完整性均有所下降。此外，在C+组中，白质纤维束的纵向变化与两年随访期内认知表现的变化呈显著正相关。据研究者所知，这是首项前瞻性纵向研究，旨在评估包括癌症治疗相关因素在内的多因素对老年乳腺癌幸存者白质纤维束成像的长期影响。
这项聚焦于白质纤维束成像变化的研究扩展并补充了同一队列的先前基于TBSS（基于纤维束的空间统计）的研究。先前的研究显示，在左侧前放射冠、胼胝体体部及膝部、左侧外囊的白质完整性降低。本研究利用纤维束成像方法，在老年乳腺癌幸存者的若干关键纤维束（包括前皮质纹状体通路、丘脑辐射和钩束）中观察到了完整性的降低。这些纤维束水平的白质破坏为先前报道的体素水平变化提供了结构基础，表明TBSS识别的区域可能存在更广泛的互连白质通路破坏。
连接前额叶皮层与尾状核的前皮质纹状体通路在决策、计划、目标导向行为和工作记忆等执行功能中起着关键作用。本研究的结果与先前在较年轻（30-50岁）乳腺癌患者中报告的术后一年双侧皮质纹状体改变的研究结果一致。本研究的独特之处在于聚焦于老年人群和化疗后5-15年的长期效应。研究发现变化局限于该纤维束的前部，这可能提示随着时间的推移纤维束存在部分恢复，只有前部节段存在持续性改变。此外，我们在两个癌症组（C+和C-）中均观察到了前皮质纹状体通路的变化，这表明癌症诊断及其相关治疗因素（无论化疗与否）可能共同影响白质纤维束完整性。
在C+组中，还观察到上纵束第三段的改变，该纤维束连接缘上回与腹侧前运动皮层和前额叶皮层，支持语言处理、复杂运动规划和视觉空间注意。尽管此纤维束未在之前的TBSS分析中被识别，但其在本纤维束成像研究中的参与可能代表了化疗暴露相关的更长范围的白质破坏，这是TBSS等体素级方法未能捕捉到的。
研究发现，通过纤维束成像发现了胼胝体小钳和前连合的变化，表明连接大脑额叶和颞叶区域的半球间通信可能存在干扰。胼胝体小钳穿过胼胝体膝部，连接双侧前额叶皮层，支持执行功能。前连合连接颞叶，参与情绪调节和记忆处理。这些白质纤维束，与连接前额叶、感觉运动区和顶叶皮层的胼胝体膝部和体部一起，构成了认知和情绪整合的核心联合网络。
研究还发现，左侧下额枕束和钩束的白质完整性下降，反映了长程联合纤维束的破坏。下额枕束连接额叶、颞叶、顶叶和枕叶，参与语义处理、注意力和视觉整合。钩束连接眶额皮层与前颞叶，在记忆和情绪调节中起作用。这两个纤维束通路靠近外囊，而先前的TBSS分析已显示外囊区域的白质完整性降低。这种解剖学上的重叠表明，下额枕束、钩束和外囊的破坏可能共同促进了老年癌症幸存者中CRCI的发生。
在C+组中，发现右侧下额枕束的纵向变化与流体复合认知测试分数的变化呈显著正相关。尽管两个癌症组（C+和C-）均在下额枕束显示出FA值降低，但只有C+组显示出与神经心理学测试分数反映的认知能力下降存在关联，这可能提示化疗特异性治疗效应。然而，本研究显示C+和C-组幸存者随着时间的推移表现出相似的白质变化模式，两个癌症组在11条纤维束中均受到影响，而HC组随时间无变化。这种白质纤维束变化的模式与此前在神经心理学测试中C+和C-组之间无显著差异，但两个癌症组表现均差于HC组的发现一致，支持老年癌症幸存者中加速认知老化的假说。这些结果也表明，无论治疗类型如何（暴露于化疗与否），与癌症生存相关的因素可能是导致癌症组中观察到的结构和认知变化的基础。
本研究存在一些局限性。首先，样本量不大，且在两年随访期内有相当数量的参与者退出。其次，队列主要由老年白人女性组成，这可能限制了研究结果对较年轻患者或其他种族/族裔患者的普遍适用性。第三，虽然纤维束成像为白质纤维束完整性提供了有价值的见解，但其对交叉纤维和部分容积效应的敏感性存在局限。第四，癌症组之间分期分布的差异（C+组75%为II/III期，C-组85%为导管原位癌/I期）是本研究固有的局限。该研究也缺乏对其他潜在混杂因素（如治疗史、治疗强度、复发风险、合并症、心理社会因素、未说明的情绪压力、心血管风险因素和白质高信号）的适当控制。尽管如此，本研究为关注老年长期乳腺癌幸存者白质纤维束成像变化的CRCI研究提供了新的信息。
结论
这项纵向白质纤维束成像研究揭示了老年长期乳腺癌幸存者纤维束完整性的降低，并且与认知功能相关。这些发现表明，白质纤维束成像的改变可能是老年癌症幸存者中CRCI的神经相关因素。未来需要使用更大规模、更多样化的队列进行研究，以验证这些发现，并进一步阐明老年癌症幸存者认知功能的神经生物学机制。
