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本研究提出了一种两阶段多模态分析框架（MFEAA-GCNSASE），通过整合结构性磁共振成像（sMRI）、正电子发射断层扫描（PET）与转录组数据，系统挖掘阿尔茨海默病（AD）与轻度认知障碍（MCI）的跨模态生物标志物。该方法在AD-MCI分类中取得优异性能（AUC 0.938–0.961），并识别出具有显著差异的两种MCI亚型：一种富集于能量代谢与细胞稳态通路，另一种则呈现免疫炎症与信号通路异常，后者具有更高的AD转化风险。研究为AD的早期诊断、分子分型与精准干预提供了新策略。
背景
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）作为一种起病隐匿、早期检测困难的神经退行性疾病，其发病机制尚未完全阐明，这严重限制了早期诊断与干预的有效性。影像转录组学（Imaging-Transcriptomics）通过整合多模态神经影像与基因表达数据，为研究分子调控失调如何与AD患者大脑结构及代谢的大规模改变相关联提供了一个强有力的框架。然而，现有方法在有效处理高维异构数据、表征模态间的非线性关系以及整合先验生物学知识方面仍面临挑战。轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）作为AD的前驱阶段，表现出显著的临床与分子异质性，因此，基于多模态特征对MCI进行分型，对于阐明不同的致病通路、识别更有可能进展为AD的高风险个体，以及为个性化预防与治疗策略提供信息至关重要。
方法
本研究提出了一个名为MFEAA-GCNSASE的两阶段框架。第一阶段，采用多种改进的关联分析方法（MFEAA），包括鲁棒感知自适应稀疏多视图典型相关分析（rAdaSMCCA）和不确定性感知自适应稀疏多视图典型相关分析（unAdaSMCCA），对sMRI、PET和转录组数据进行整合，识别跨模态关联并提取最具判别力的多模态生物标志物。第二阶段，将这些生物标志物输入一个基于图卷积网络（GCN）的分类器，该分类器进一步增强了自注意力和自表达机制（GCNSASE），以提高诊断准确性并捕捉复杂的模态间关系。此外，还采用基于GCNSASE的无监督聚类框架，以揭示具有不同临床和分子特征的潜在MCI亚组，并评估其从MCI进展为AD的差异风险。
结果
在生物标志物识别方面，该框架确定了稳健的多模态生物标志物，包括左侧海马体（Hippocampus_L）、左侧角回（Angular_L）以及关键基因如SLC25A5和GABARAP。在分类性能上，为应对极端的类别不平衡，研究采用了严格的重叠分层交叉验证（RSCV）框架。GCNSASE在多个特征子集（10%–50%）上实现了卓越的判别性能，平均AUC值在0.946至0.961之间，显著优于MOGONET（平均AUC：0.844–0.875，p < 0.001）和传统机器学习模型，且置信区间更窄，表明尽管AD样本量有限，模型仍具有优异的稳定性。
聚类分析揭示了两种具有不同分子特征的MCI亚型。亚型A在能量代谢和细胞维持通路（如氧化磷酸化、DNA修复）中富集，而亚型B则在神经炎症和异常信号通路（如炎症反应、IL6-JAK-STAT3信号、PI3K-AKT-mTOR信号）中富集。值得注意的是，后续转化为AD的MCI患者大多集中在免疫炎症相关的亚型B中。这些发现凸显了神经炎症与生物能量衰竭相结合是驱动MCI向AD转化的关键机制。
讨论
本研究所构建的两阶段诊断模型不仅通过整合多模态数据和先进的机器学习算法实现了对AD的准确鉴别，更重要的是，它使得对MCI患者进行具有不同临床特征和AD进展风险的分层成为可能。这些结果强调了MCI内部的异质性，并为理解疾病进展的生物学机制提供了新见解。研究识别的关键基因，如参与线粒体ADP/ATP交换的SLC25A5、介导自噬的GABARAP，以及蛋白酶体亚基PSMB7，为AD的病理机制（如线粒体功能障碍、蛋白清除失衡）提供了具有生物学解释性的分子视角。
尽管结果令人鼓舞，但研究仍存在一些局限性，包括AD患者样本量相对较小、未整合蛋白质组学或代谢组学等其他有信息的模态，以及需要独立队列验证聚类结果等。未来工作应侧重于扩大样本规模、整合更多组学数据，并结合纵向轨迹分析，以进一步完善亚型定义、提升转化风险预测能力，并推进AD的精准医学实践。
结论
本研究提出的多模态集成框架（MFEAA-GCNSASE）在AD早期诊断、MCI亚型识别及疾病机制阐明方面展现出巨大潜力。该框架不仅能够高精度区分AD与MCI，而且能够依据多模态生物标志物识别出生物学和临床意义明确的MCI亚型。其中，以神经炎症和信号通路异常为特征的亚型B具有更高的AD转化风险，这提示针对神经炎症和代谢调节的干预策略可能有助于延缓疾病进程。该研究为神经退行性疾病的个体化风险预测和精准干预提供了新的方法学支持和见解。
