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本研究提出了一种创新的基于图神经网络的框架，用于分析静息态功能性近红外光谱（fNIRS），旨在从非线性信号动力学中探寻阿尔茨海默病（AD）相关的可解释、可复现的网络级生物标志物。该方法利用滑动窗口计算复杂度特征，并构建表征通道间复杂度波动同步性的图结构。结果表明，该模型在区分轻度认知障碍（MCI）和健康对照方面性能优异，揭示了前额叶网络在MCI阶段存在显著且可复现的病理改变。这项工作为开发无任务负担、可解释的神经退行性疾病早期评估工具提供了新思路。
文章内容归纳
1. 引言
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，其病理变化（如淀粉样蛋白沉积、tau蛋白病变）在临床症状显现多年前就已发生，因此，在阿尔茨海默病连续谱系中进行早期评估和纵向监测至关重要。功能性近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy, fNIRS）作为一种非侵入性、低成本、便携的神经影像技术，在研究衰老和痴呆的神经血管动力学方面展现出巨大潜力，尤其适用于探测与早期AD密切相关的、执行控制功能的关键脑区——前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）。
然而，现有大多数fNIRS研究依赖于任务诱发范式，这给认知障碍患者带来了认知负担，且受试者间任务表现差异较大，限制了其用于频繁或长期监测的可行性。此外，传统的基于振幅的功能连接性（functional connectivity, FC）分析主要捕获线性的振幅耦合，可能无法充分反映伴随神经退行性变的内在信号动力学调控的改变。从网络神经科学视角看，AD越来越被理解为一种大规模相互作用紊乱的疾病，而非孤立的区域功能障碍。因此，需要能够整合非线性信号特征与区域间耦合的网络感知表征。
本研究引入了一种基于静息态前额叶fNIRS的、可解释的网络化框架，用于阿尔茨海默病分期评估。该框架将受试者水平的fNIRS信号表示为图，其中节点对应通道，边则捕获基于滑动窗口分析计算的非线性信号复杂度指标的通道间协同波动。与基于原始振幅的传统功能连接不同，该方法对信号动力学的协调调制进行建模。研究采用图神经网络（graph neural networks, GNNs）来学习跨健康对照、轻度认知障碍和AD患者的阶段相关网络模式，并通过可解释性分析识别有影响的连接。研究超越了模型性能，强调了可复现的可解释性，通过系统比较原始功能连接图与复杂度衍生图、进行特征消融分析以及评估重要边的折间稳定性和共识性，旨在推导出跨交叉验证折次稳健的网络级生物标志物候选。
2. 方法
2.1. 参与者
研究纳入了来自三组参与者的静息态fNIRS数据：阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者和认知健康的对照组。所有参与者均通过韩国釜山国立大学医院招募，并遵循既定的临床诊断标准。AD和MCI的诊断由经验丰富的临床医生使用全面的神经心理学评估（包括韩文版简易精神状态检查、蒙特利尔认知评估、临床痴呆评定量表等）确认。健康对照从当地社区招募，无神经或精神疾病史。所有参与者均为右利手、韩语母语者，并在参与前提供了书面知情同意书。研究方案获得了釜山国立大学医院机构审查委员会的批准。
2.2. fNIRS系统与数据采集
使用连续波、可穿戴式fNIRS系统采集静息态数据。该系统由24个光源和32个探测器组成，排列在前额叶皮层上，形成密集的布局。使用780纳米和850纳米波长的近红外光，信号以8.138赫兹采样。设备相对于国际10-20系统的Fpz位置放置在参与者额头上，覆盖双侧背外侧、腹外侧、额极和眶额区域。从完整布局中，选择了48个通道进行分析，以聚焦于皮层血流动力学并最小化浅表污染。参与者被舒适地安置在安静、光线昏暗的房间中，并被指示在大约5分钟的静息态记录期间保持静止、放松和清醒。不执行任何明确的认知任务。
2.3. 预处理
原始光强信号经过目视检查以识别信号质量较差的通道。使用基于滑动窗口的运动指数检测运动伪影，超过预定义阈值的片段被掩蔽。如果运动污染片段超过总记录时长的10%，则排除该通道。使用修正的比尔-朗伯定律将强度信号转换为氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度变化。应用四阶巴特沃斯带通滤波器以分离生理相关的自发波动。所有预处理步骤均遵循先前使用相同数据集和设备报告的既定程序。
2.4. 复杂度指标
为了表征内在的血流动力学动态，从每个预处理通道中提取了三个非线性复杂度度量：Higuchi分形维数、谱熵和小波熵。这些度量捕获了时间不规则性、谱不可预测性和多尺度组织的互补方面。复杂度度量以滑动窗口方式计算，以捕获时间波动。将每个250秒的静息态时间序列分割为重叠30秒、步长为1秒的窗口。复杂度度量然后在每个窗口内针对每个通道和血红蛋白类型独立计算，产生复杂度值的时间序列，反映信号动力学的窗口间变异性。
2.5. 图构建
对于每个受试者、每个复杂度度量（HFD, SE, WE）和每种血红蛋白类型（HbO, HbR），基于滑动窗口复杂度时间序列构建功能连接图。图的节点对应于fNIRS通道。连接节点i和j的边权重定义为它们各自的复杂度时间序列之间的皮尔逊相关系数。这产生了一个加权的、全连接的邻接矩阵，捕捉了跨通道的复杂度波动的协同性。为了进行比较，还基于原始的HbO和HbR时间序列的皮尔逊相关构建了传统的振幅功能连接图。
2.6. 图神经网络与分类
采用图注意力网络（GAT）作为主要的GNN架构。GAT通过注意力机制聚合节点特征，使其能够学习图中不同连接的相对重要性。将每个受试者的图（表示为邻接矩阵和节点特征，节点特征初始化为通道的均值复杂度）输入GNN。网络经过训练，执行三类（健康对照、轻度认知障碍、AD）分类任务。采用分层交叉验证来评估模型性能，并计算准确率、精确率、召回率和F1分数等指标。训练过程旨在最小化交叉熵损失。
2.7. 可解释性与共识分析
使用基于注意力的解释方法来识别对模型决策最重要的边（即通道对）。对于每个交叉验证折次，提取训练好的GAT模型的注意力权重，作为连接重要性的代理。为了评估识别出的生物标志物的可复现性，进行了共识网络分析。计算所有交叉验证折次中每条边被选为重要边的频率。选择在多个折次中持续出现的高频边，构成“共识网络”，代表稳健的、与疾病阶段相关的网络改变。此外，将基于注意力的重要性模式与通过统计检验（如置换检验）导出的组间差异显著的边进行比较，以验证其空间对应性。
2.8. 统计分析
对识别出的共识边或基于统计的差异边进行组间比较。使用适当的统计检验（如方差分析）来检查健康对照、轻度认知障碍和AD组在这些连接强度上的差异。事后检验用于确定具体哪些组对之间存在显著差异。统计显著性水平设定为p < 0.05。还进行了特征消融实验，通过依次移除共识边或随机边来评估其对模型性能的影响，从而确认其生物学相关性。
3. 结果
3.1. 模型性能比较
基于复杂度波动的图表示在区分轻度认知障碍和健康对照方面，一致地优于传统的基于振幅的功能连接。GNN模型在使用复杂度衍生图时达到了更高的分类准确率。然而，在区分阿尔茨海默病组与其他组时，模型性能相对较低且变异性较大，这表明AD阶段的网络模式可能更加异质且一致性较差。
3.2. 网络生物标志物的发现与可解释性
可解释性分析成功识别出对区分轻度认知障碍和健康对照至关重要的前额叶脑区之间的连接子集。这些连接主要涉及背外侧前额叶和腹外侧前额叶区域。基于注意力的重要性图显示，与轻度认知障碍相关的网络改变集中在特定的前额叶回路中。共识分析揭示了一个前额叶连接子集，在交叉验证折次中反复被选择，表明这些连接是稳健的生物标志物候选。这些共识边在轻度认知障碍组中表现出与健康对照显著不同的连接强度。
3.3. 轻度认知障碍阶段网络改变的特异性
统计分析支持了共识网络连接的组间差异。具体而言，在区分轻度认知障碍和健康对照时，发现了具有统计学显著组间差异的前额叶网络生物标志物。相比之下，与阿尔茨海默病相关的网络模式更加异质，且表达的一致性较差。这一发现突显了轻度认知障碍作为阿尔茨海默病连续谱中一个关键的、网络改变表达相对一致的过渡阶段。
3.4. 与统计推导生物标志物的对应性
基于注意力的网络模式与通过统计检验（如置换测试）导出的组间差异显著的边在空间上表现出强烈的对应性。这种一致性增强了从GNN模型中提取的重要性度量的可信度，并表明数据驱动的学习方法能够捕捉到与疾病病理生理学相关的、统计上可验证的网络改变。
4. 结论
本研究建立了一个可复现、可解释的静息态fNIRS分析框架，该框架强调协调的复杂度动力学，而非单纯追求分类精度。通过将非线性信号复杂度指标与图神经网络相结合，该工作能够以前所未有的细致程度探究大脑网络动态。结果表明，网络水平的改变在轻度认知障碍阶段表达最为一致，这突显了其作为关键过渡状态的作用。识别出的稳健的前额叶连接为早期检测和监测提供了潜在的靶点。所提出的方法支持开发基于fNIRS的、无任务负担的评估工具，适用于神经退行性疾病的纵向监测和未来可能的神经自适应系统。总体而言，这项研究推进了我们对阿尔茨海默病连续谱中网络动力学改变的理解，并为开发临床适用的生物标志物开辟了新途径。
