《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》：JAK1/STAT3 signalling in cortical bone development, growth and maintenance
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这篇综述聚焦于骨生物学的前沿领域，系统阐释了JAK1/STAT3信号通路在骨骼厚实外层（皮质骨）形成与稳态中的关键作用。文章梳理了该通路如何响应IL-6家族细胞因子，精确调控成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞及骨细胞的功能，从而影响长骨和颅骨的胚胎发育、出生后生长、机械负荷响应及年龄相关性骨丢失。通过深入解析多种小鼠遗传模型，作者揭示了SOCS3介导的负反馈调节对维持正常骨皮质结构与强度的必要性，为理解骨骼疾病（如骨质疏松、关节炎）的病理机制及开发靶向治疗策略提供了重要洞见。
在骨骼这个精密而强韧的结构中，外层致密的皮质骨扮演着“铠甲”与“支柱”的关键角色，为身体提供机械支撑和保护。这篇综述带领我们深入探索了一个名为JAK1/STAT3的细胞内信号通路如何作为核心指挥家，精密调控着这副“铠甲”从胚胎时期的蓝图绘制，到出生后的不断加厚强化，乃至衰老过程中的维护与流失的全过程。
1. 引言：JAK1 / STAT3信号及其被SOCS3的抑制
一切始于细胞因子与细胞表面受体的结合。当诸如白介素-6 (IL-6) 等细胞因子找到它们的“锁孔”——特异性受体复合物时，便启动了一场精密的细胞内信号级联反应。Janus激酶 (JAK) 被激活，进而磷酸化并激活信号转导和转录激活因子 (STAT)，尤其是STAT3。被激活的STAT3形成二聚体，进入细胞核，像一把“钥匙”开启特定基因的转录，从而调控细胞的增殖、分化、生存或死亡。为了不让这场信号风暴失控，细胞演化出了精妙的刹车系统：细胞因子信号抑制物 (SOCS)，特别是SOCS3。它通过结合JAK和共同信号转导受体gp130，提供负反馈，及时终止信号。
综述特别关注IL-6家族细胞因子，因为它们是影响骨细胞功能的主要因素，而皮质骨是非椎体部位骨骼强度的主要贡献者。
2. 骨细胞简介及JAK1 / STAT3信号对其形成和功能的广泛作用
骨骼的塑造与重塑依赖于三大细胞谱系的精诚合作：软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞。它们都直接或间接地响应JAK1/STAT3激活型细胞因子的召唤。
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软骨细胞：是骨骼的“模具师”，在胚胎期分泌软骨基质，形成骨骼雏形。生长板中的软骨细胞通过精确的增殖、分化和肥大过程，决定骨骼的纵向生长，而STAT3信号在此过程中促进肢体延长。
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成骨细胞：源自间充质干/祖细胞，是骨骼的“建筑师”。它们分泌富含I型胶原的类骨质，并使其矿化，从而构建坚硬的骨组织。STAT3信号在很大程度上促进成骨细胞的分化和骨形成。一部分成骨细胞会嵌入骨基质，分化为骨细胞，形成遍布骨骼的传感网络，负责感知机械负荷并协调骨骼的适应性反应。
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破骨细胞：源自造血单核细胞，是骨骼的“拆迁队”。它们附着在骨表面，分泌酸和蛋白酶溶解矿物质和降解胶原，实现骨吸收。在病理状态下（如类风湿关节炎），JAK/STAT3激活型细胞因子会刺激破骨细胞形成，导致骨破坏。而在生理性骨重塑中，破骨细胞吸收旧骨后，会释放“耦合”信号，召唤成骨细胞前来进行新骨合成，IL-6家族细胞因子（如CT-1和LIF）可能就充当了这样的信使。
3. 长骨和颅骨中皮质骨简介
骨骼主要有两种结构类型：内部海绵状的骨小梁和外部致密的皮质骨。皮质骨是骨骼的“外壳”，提供机械强度和保护。长骨和颅骨（颅盖骨）的皮质骨通过两种不同的初始成骨方式形成：
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膜内成骨：主要形成颅骨。间充质祖细胞直接分化为成骨细胞，沉积编织骨，随后通过重塑和皮质漂移，逐渐被板层骨取代，形成内外两层皮质骨板，中间夹着含有骨髓的骨小梁（板障）。
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软骨内成骨：主要形成四肢长骨。首先形成软骨模板，其外围（软骨膜）通过膜内成骨形成最初的“骨领”（皮质骨前体）。同时，软骨模板内部的肥大软骨细胞矿化其周围的基质，在缺氧诱导下产生血管内皮生长因子 (VEGF)，引来血管入侵。血管带来破骨细胞前体和成骨细胞前体，破骨细胞吸收钙化的软骨，而成骨细胞则在残存的软骨基质上形成骨小梁和皮质骨。长骨生长板附近形成的多孔皮质骨前体，随后通过类似的过程重塑、增厚、压实。
4. JAK1 / STAT3 / SOCS3通路促进长骨的胚胎发育
由于JAK1、STAT3和SOCS3对多器官系统发育至关重要，它们的全身性基因敲除会导致胚胎期或围产期死亡。因此，对它们功能的研究依赖于细胞谱系特异性敲除的小鼠模型。
研究表明，在骨骼干细胞/祖细胞及其后代（软骨细胞、成骨细胞、骨细胞）中敲除STAT3，会导致小鼠长骨变短、皮质骨变薄，并在出生后早期发生自发性骨折。这主要是因为STAT3缺失损害了成骨细胞分化。此外，STAT3信号对于初级骨化中心的形成也至关重要，它可能通过促进软骨细胞产生VEGF，来驱动血管侵入软骨模板，这是骨化中心形成的关键步骤。相比之下，在更成熟的成骨细胞或骨细胞中敲除STAT3，对早期骨骼发育没有报告重大缺陷。
5. JAK1 / STAT3 / SOCS3通路调控骨的径向生长和皮质增厚
出生后，长骨骨干的皮质骨通过骨建模逐渐增粗。大多数研究表明，JAK1/STAT3信号在此过程中发挥作用，但具体效应因敲除的细胞类型和阶段而异。在5周龄小鼠的成骨细胞和骨细胞中诱导敲除STAT3，会导致皮质变薄。然而，在更晚期的成骨细胞和骨细胞中敲除STAT3或gp130，却会导致骨宽度增加，这得益于骨膜面骨形成增加，但皮质内保留了较多编织骨，提示皮质骨重塑（尤其是吸收）可能受到了抑制。关于破骨细胞中的STAT3信号是否参与此过程，现有数据不完全或有冲突，可能更多与皮质骨的维持而非发育相关。
6. JAK1 / STAT3 / SOCS3突变对皮质骨压实的影响
长骨的纵向生长由生长板软骨细胞驱动。在生长板与骨干之间的干骺端，由生长板延伸出的骨小梁会相互融合，形成增厚的皮质壳。这个从多孔、血管丰富的初级结构，通过骨重塑逐渐转化为致密板层骨的过程，称为“皮质压实”。遗传小鼠模型揭示，SOCS3介导的负反馈对于皮质压实至关重要。
在成骨细胞和骨细胞中特异性敲除SOCS3的小鼠（Dmp1Cre.Socs3f/f），其皮质骨中STAT3磷酸化水平持续升高，导致骨形成和骨吸收活动均异常活跃。结果，这些小鼠的皮质骨在成年后仍然保持高孔隙状态，皮质与骨小梁的界限模糊，皮质压实过程延迟。这种表型存在性别差异，女性小鼠更为明显，且与性激素调控有关。研究表明，雄激素通过依赖IL-6的机制促进压实，而雌激素则起相反作用。
进一步研究发现，在 Dmp1Cre.Socs3f/f小鼠的骨细胞中同时敲除gp130，可以逆转高皮质孔隙表型，主要是通过使异常升高的骨吸收恢复正常。这表明，为了实现皮质压实，必须通过SOCS3抑制gp130依赖的STAT3磷酸化，以限制破骨细胞形成和随后的皮质骨重塑。高孔隙的皮质骨也伴随着更高的血管化程度和VEGF表达升高，这可能是STAT3信号直接促进VEGF转录的结果。
有趣的是，在SOCS3缺失的基础上，再敲除同样受SOCS3负反馈的瘦素受体 (LepR) 或G-CSF受体 (G-CSFR)，不仅没有挽救，反而加剧了皮质压实延迟的表型，尤其是在敲除G-CSFR时，皮质孔隙和血管化达到了极其严重的程度。这提示了G-CSF和瘦素可能通过STAT3非依赖的途径，或通过影响中性粒细胞等细胞，复杂地调控着这一过程。
这些数据共同表明，皮质压实有赖于青年期骨重塑的减缓。由于JAK1/STAT3激活型细胞因子同时刺激骨形成和骨吸收，因此必须抑制对这些细胞因子的反应，压实才能发生。而这一抑制作用正是由成骨细胞、骨细胞乃至软骨细胞中的SOCS3所执行的负反馈来调控的。
7. 机械负荷作为STAT3依赖的骨小梁和皮质骨形成的驱动因素
机械力在皮质骨发育过程中调控着骨量和形状。骨骼的主要“机械传感器”——骨细胞，在受到负荷时，其STAT3信号通路会被快速、短暂地上调。这可能通过直接机制，也可能通过增加局部STAT3激活型细胞因子（如oncostatin M）的产生来实现。研究表明，在成骨细胞谱系中敲除STAT3的小鼠，其骨骼对机械负荷（加载）和去负荷（卸载）的反应均受损。这证实了STAT3信号通路的上调对于皮质骨响应机械负荷至关重要。这种调控部分是通过影响骨细胞分泌的骨形成抑制因子——硬化蛋白 (sclerostin) 来实现的，机械负荷和多种STAT3激活型细胞因子（如oncostatin M、LIF）都能抑制硬化蛋白的表达。
相反，在成骨细胞和骨细胞中缺失SOCS3的小鼠，由于其STAT3信号持续增强，它们对跑步机运动和直接胫骨加载的成骨反应反而增强，甚至形成了编织骨。骨骼对机械负荷的合成代谢反应随年龄增长而下降，可能与衰老骨骼中JAK1/STAT3激活型细胞因子及其受体对负荷的反应性改变有关。
8. STAT3信号控制颅骨皮质骨的压实
颅骨的生长需要颅骨骨板的逐渐扩张，这发生在颅缝处的间充质祖细胞增殖并分化为成骨细胞的过程中。IL-11受体 (IL-11R) 功能缺失的突变与人类和小鼠的颅缝早闭有关，这反映了IL-11通过STAT3刺激成骨细胞分化的能力。
与长骨类似，颅骨板也经历着一个多孔骨被两层增厚皮质骨取代的压实过程。在 Dmp1Cre.Socs3f/f小鼠中，青年期颅骨的板障比例增大，表明骨细胞中的STAT3信号也必须被抑制，颅骨皮质才能压实。同时敲除SOCS3和G-CSFR的小鼠，其颅骨甚至出现了严重缺乏高密度骨区域的极端表型。这表明，无论皮质骨最初是通过膜内成骨还是软骨内成骨形成，控制其压实的进程是相似的，且这一过程即使在不受机械负荷影响的骨骼部位也同样需要STAT3信号的负向调控。
9. JAK1/STAT3激活型细胞因子是否参与年龄相关的皮质骨孔隙增加？
随着年龄增长，长骨皮质孔隙度增加是导致老年性骨脆性/骨质疏松的重要原因。皮质孔隙通过骨单位重塑而扩大，且这一过程变得失衡。尽管尚不完全清楚小鼠皮质骨是否以与人类相似的方式进行“骨单位”重塑，但年龄相关炎症状态中升高的促炎细胞因子（包括IL-6家族成员）很可能通过持续激活骨细胞中的STAT3信号，促进破骨细胞形成和骨吸收，从而加剧皮质孔隙。在类风湿关节炎等炎症性疾病中，使用JAK1抑制剂（如托法替布）可降低骨折发生率，这很可能与其抗炎、抑制骨吸收作用有关。JAK1/STAT3信号在衰老相关的“炎症性衰老”和骨骼干细胞衰老中也可能扮演角色。虽然直接证据尚有限，但该通路无疑是连接年龄增长、炎症与皮质骨退化的一个极具吸引力的分子桥梁，值得未来深入研究。
