苯并噻唑与噁二唑衍生物的合成、光谱表征及其作为潜在抗阿尔茨海默病药物的胆碱酯酶抑制活性评估

《Bioorganic Chemistry》：Synthesis, spectral characterization, and cholinesterase inhibitory evaluation of benzothiazole-linked oxadiazole derivatives as potential anti-Alzheimer's agents

苯并噁唑啉酮衍生物K1-K11合成后，经光谱证实结构，测试显示K2、K9对AChE抑制IC50达0.12-0.15μM，K7、K11对BChE抑制IC50为0.18-0.22μM，接近阳性药标准，分子对接显示K2与AChE结合能-10.1kcal/mol，K7与BChE结合能-8.1kcal/mol，ADME分析表明具有良好药物-like性质，为阿尔茨海默病治疗提供新候选。

　　

作者列表：Sonu | Taghrid S. Alomar | Baby Rabiya Parveen | Rawan Altalhi | Amany A. Sayed | Najla AlMasoud | Mohamed M. Abdel-Daim | Priyanka Yadav | Amal Kumar | Khushi Kapoor

印度北方邦穆扎法尔纳加尔Baba药学院药物化学系，邮编251307

摘要

本研究以2-氨基-4-甲氧基苯硫醇为关键前体，合成了11种新型苯并噻唑基噁二唑衍生物（K1?K11）。通过红外光谱（IR）、¹H核磁共振（¹H NMR）、¹³C核磁共振（¹³C NMR）和质谱法确认了这些化合物的结构。所有衍生物均针对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的抑制活性进行了评估，以多奈哌齐（donepezil）作为参考药物。化合物K2和K9表现出较强的AChE抑制作用，而K11和K7则显示出显著的BChE抑制活性，其IC50值与标准药物相当。分子对接研究进一步证实了实验结果，表明K2和K7分别与AChE和BChE之间存在强烈的结合作用。计算机模拟的ADME（吸收、分布、代谢和排泄）分析表明这些化合物具有良好的药物特性，暗示它们可能是治疗阿尔茨海默病的潜在候选药物。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性且不可逆的神经退行性疾病，其主要表现为认知功能下降。该疾病以记忆丧失、语言障碍以及大脑皮层和皮下区域突触及神经元的丢失为特征，占痴呆病例的50–60%。目前全球有超过5000万人患有此病，预计到2050年这一数字将上升至1.52亿[1]。在60至64岁的人群中，每1000人中就有3.9人患有痴呆症[2]。根据发病年龄和遗传因素，AD可分为早发型和晚发型两种类型，其中晚发型占绝大多数[3]。虽然多种因素（如头部创伤、遗传、感染、血管疾病和环境因素）都会增加患AD的风险，但年龄被认为是最重要的风险因素[4]。乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的主要功能是将乙酰胆碱水解为氯乙酸[5]。大脑皮层和海马区乙酰胆碱含量的减少会导致严重的认知功能障碍[6]。阿尔茨海默病是一种持续且永久性的脑部疾病，患者的胆碱能系统持续失衡，常引发记忆丧失、认知障碍、定向障碍以及思维和解决问题能力下降等问题[7][8]。 针对AChE和BChE酶是治疗阿尔茨海默病的关键。BChE主要存在于心脏、肺、肾脏、肝脏和肠道中，而AChE则存在于胆碱能神经元、肌肉和大脑中[9][10][11]。大脑中的主要酶AChE负责分解含有酯基的化合物；随着胆碱能功能的衰退，BChE的活性也会逐渐增强。因此，仍需要有效的药物来抑制这些酶的活性[12]。目前FDA已批准多奈哌齐（donepezil）、利凡斯的明（rivastigmine）、他克林（tacrine）和加兰他敏（galanthamine）等抗阿尔茨海默病药物[13]。然而，活性不足的药物在使用过程中可能会引起肝毒性和胃肠道不良反应[14]。多奈哌齐具有选择性AChE抑制作用，而利凡斯的明和他克林则同时抑制BChE和AChE（图1）。 在药物化学领域，含氮杂环化合物因其独特的化学结构和生物活性而备受关注[15]。这类化合物是许多生物活性物质的组成部分，从而增强了其药用价值[16]。噁二唑是一种由一个氧原子、两个氮原子和两个双键组成的五元环结构，因其稳定性和独特的电子结构而在药物研究中备受重视[18]。据报道，噁二唑常被用作开发具有多种生物活性的新药物的关键结构单元，如抗菌[19]、抗真菌[20]、镇痛[21]、抗炎[22]、抗病毒[23]、抗寄生虫[24]、抗癌[25]、抗惊厥[26]和抗结核[27]等作用[17]。苯并噻唑是一种常用的杂环结构，在药物化学中广泛研究其潜在的生物活性，如抗菌[29]、抗氧化[30]、抗癌[31]、镇痛[32]等[28]。 本研究通过努力阐明苯并噻唑及其衍生物的生物活性，并持续开展协同合成工作，成功合成了一系列新的苯并噻唑基噁二唑衍生物。通过体外实验测试了这些化合物对AChE和BChE的抑制作用，并进行了分子对接分析以确定活性位点中的相互作用氨基酸及结合能。

合成与表征

将5-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺（C）与11种不同的苯醛在冰醋酸中回流反应，高效合成了11种衍生物（K1?K11）（方案1）。使用己烷和乙酸乙酯作为溶剂体系测定了衍生物的R_f值。通过熔点测定（M.P.）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和¹H核磁共振（¹H NMR）对化合物进行了表征。表1列出了合成化合物的物理性质。

基于计算机的药代动力学性质（ADME）评估

药物性质的研究包括...

实验部分

本研究使用的所有纯化学品和溶剂均来自印度新德里的CDH公司和孟买的S.D. Fine公司。采用乙酸乙酯：正己烷作为流动相，在预涂硅胶F254板上进行薄层色谱（TLC）分析，通过紫外光观察反应进程。使用Icon公司生产的电熔点仪测定化合物的未校正熔点。

结论

本研究成功合成了11种新的Schiff碱衍生物，这些衍生物具有优异的生物活性，并通过多种光谱技术对其结构进行了表征。针对选定AChE和BChE的分子对接研究表明，这些化合物能与相应酶的活性位点良好结合。化合物K2对AChE的结合亲和力为?10.1 kcal/mol，而化合物K7的结合亲和力更高（?8.1 kcal/mol）。

CRediT作者贡献声明

Sonu：撰写、审稿与编辑；Taghrid S. Alomar：数据可视化与形式分析；Baby Rabiya Parveen：初稿撰写与项目管理；Rawan Altalhi：实验方法与研究设计；Amany A. Sayed：数据验证与概念构建；Najla AlMasoud：实验研究与形式分析；Mohamed M. Abdel-Daim：初稿撰写与数据验证；Priyanka Yadav：审稿与编辑；Amal Kumar：形式分析与概念构建；Khushi Kapoor：实验方法设计。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

沙特阿拉伯利雅得Princess Nourah bint Abdularahman大学的研究人员资助项目编号（PNURSP2025R47）。