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NLRP3炎症小体介导的神经炎症影响吗啡/芬太尼的药效与副作用，抑制其可增强镇痛但减轻耐受和过度感觉过敏。
作者名单：Myosotys Rodriguez、Dileepkumar Veeragoni、Candy Carbajal、Florida Owens、Shainnel O. Eans、Ashai K. Williams、Ryosuke Shinouchi、Jay P. McLaughlin、Nazira El-Hage
所属部门：细胞与分子医学系，Herbert Wertheim医学院，佛罗里达国际大学，美国迈阿密
摘要
反复给予吗啡和芬太尼等阿片类药物会激活胶质细胞，导致通过分泌途径释放促炎分子，包括NLRP3炎性体。NLRP3的激活被认为会促进神经炎症、阿片类药物耐受性和阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH），这是长期阿片类镇痛治疗效果减弱和出现不良反应的潜在机制。本研究探讨了NLRP3对大脑中炎症和突触可塑性神经化学标志物的影响，以及C57BL/6J小鼠对吗啡和芬太尼的行为和生理反应。单独或联合使用吗啡或芬太尼可产生剂量依赖性的镇痛效果、呼吸抑制和兴奋行为，同时显著增加炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α以及趋化因子MCP-1和RANTES的水平。这种反应与NLRP3、MAPKs JNK和p38以及转录因子NF-kB的表达增加有关，同时降低了突触可塑性标志物NMDAR、AMPA和PSD-95的水平。在同时使用选择性NLRP3抑制剂MCC950和阿片类药物的动物中，大脑中的IL-6、IL-18、TNF-α和NLRP3水平下降，PSD-95水平恢复正常。在行为学上，MCC950增强了阿片类药物诱导的镇痛效果、呼吸抑制和在条件位置偏好测试中的奖赏效应，尽管它减轻了吗啡的急性镇痛耐受性和OIH。总之，这些初步结果表明NLRP3通路影响阿片类药物相关炎症分子的释放，从而影响增加阿片类药物过量风险的行为。
引言
吗啡和芬太尼是强效镇痛剂；然而，它们的滥用已成为一个严重的全国性危机，对公共卫生、社会和经济造成了深远的影响，甚至升级为全球公共卫生紧急事件。合成阿片类药物如芬太尼现在是药物过量死亡的主要原因，这主要是由于其高毒性、易于从简单前体化学物质合成、广泛可用性以及在其他药物中频繁作为掺杂物（Meyer等人，2020年；Noble等人，2010年；Sommer，2017年；Vanjani和Trimbur，2019年；Volkow和McLellan，2016年）。当芬太尼进入药物市场时，它主要与海洛因和其他阿片类镇痛剂联合使用（McKnight等人，2023年）。美国目前正处于第四波过量危机中，主要由芬太尼多物质使用（PSU）驱动，芬太尼仍然是非法药物市场中的主要阿片类药物（Khezri等人，2025年）。在纽约市，83.6%的注射毒品者体内检测到了芬太尼。通过尿液毒理学鉴定出的最常见的芬太尼PSU组合是芬太尼与美沙酮（67.9%），其次是芬太尼与其他阿片类药物（包括海洛因、吗啡、可待因、氢可酮和氢吗啡酮）的组合（66.9%（Khezri等人，2025年）。迈阿密成人HIV研究（MASH）队列的研究发现，同时使用海洛因和芬太尼的人认知障碍的风险增加（Tamargo等人，2021年）。芬太尼与μ阿片受体结合，而吗啡则通过μ-δ-和κ-阿片受体发挥作用（Schaefer等人，2017年；Suzuki和El-Haddad，2017年；Vardanyan和Hruby，2014年）。由于吗啡和芬太尼在效力、受体结合和下游信号传导方面存在差异，并且它们在非法药物供应中越来越多地被共同使用，因此直接比较它们的单独和联合效应非常重要。阿片肽及其受体在整个痛觉回路和参与奖赏和情绪的大脑区域中都有表达。长期使用阿片类药物会降低细胞膜上的MOR功能，从而导致耐受性和痛觉过敏（Bobeck等人，2012年；Molina-Martínez等人，2014年）。其他因素，如cAMP通路的改变、离子通道表达的变化以及神经递质系统的改变，也促进了阿片类药物耐受性的形成（Al-Hasani和Bruchas，2011年；Cesselin，1995年；Lueptow等人，2018年；Mayer等人，1999年；Taylor和Fleming，2001年）。中枢MOR信号传导会激活神经免疫通路；例如，中边缘区域的MOR局部激活会诱导小胶质细胞激活和促炎细胞因子的释放（Cuitavi等人，2023年）。中边缘多巴胺系统的可塑性是成瘾发展和维持的关键（Hyman等人，2006年；Kauer和Malenka，2007年；Russell等人，2016年）。
多项研究建立了阿片类药物的行为效应与宿主免疫系统之间的关联。炎症性疼痛可以调节这些效应，炎性体（主要是NLRs）被认为是阿片类药物诱导的镇痛、痛觉过敏和耐受性的调节因子（Zare等人，2024年；Carranza-Aguilar等人，2020年）。阿片类药物对免疫系统和神经炎症的破坏在吗啡诱导的耐受性和芬太尼诱导的痛觉过敏的发展中起着关键作用（Eisenstein，2019年；Hutchinson等人，2011年）。吗啡和芬太尼都可以触发重要的促炎细胞因子的释放，这是中枢神经系统（CNS）中驻留免疫细胞对细胞应激和损伤的反应（Kirk等人，2021年；Basukala等人，2023年；Gornalusse等人，2021年；Wang等人，2019年）。此外，炎性体NOD样受体3（NLRP3）在耐受性和痛觉过敏的发展中的作用已被证明会促进神经炎症和氧化应激（Shao等人，2015年；Franchi等人，2009年）。NLRP3炎性体是一个多蛋白复合体，在先天免疫系统中通过检测细胞应激和危险信号发挥关键作用（Guo等人，2015年）。这条通路对宿主防御至关重要，但也与多种慢性炎症和神经退行性疾病有关。在中枢神经系统中，NLRP3炎性体的异常激活与神经炎症、突触功能障碍和行为改变相关。阿片类药物可能触发NLRP3的激活，从而导致阿片类药物耐受性、依赖性和长期神经效应的发展。研究表明，吗啡通过增强脊髓中的NLRP3激活反而会延长大鼠的神经病理性疼痛（Grace等人，2016年）。此外，阿片类药物还可以调节其他nod样受体（如NLRP1和NLRC4）的表达和活性，这些受体参与疼痛和炎症的调节（Zhang等人，2015年；Hutchinson等人，2010年；Liu等人，2017年）。NLRP3的激活需要NF-κB转录因子，该因子介导NLRP3、pro-IL-1β、pro-IL-18和CASP1基因的表达（Gross等人，2011年）。
目前，我们研究了NLRP3在大脑中的神经化学标志物中的作用，以及吗啡和芬太尼在雄性小鼠中的行为和生理方面。单独或联合使用吗啡或芬太尼的动物表现出细胞因子分泌增加，这与NLRP3蛋白水平升高、NF-κB和MAPK通路激活以及突触蛋白水平降低相关。用MCC950抑制NLRP3可以减少这些阿片类药物引起的变化，突显了其在免疫反应中的作用。吗啡或芬太尼还表现出治疗（镇痛）和不良效应（呼吸抑制、运动和奖赏），这些效应在给予MCC950后进一步加剧。观察到抑制NLRP3炎性体会增强阿片类药物的治疗和不良效应，这可能是由于阿片类药物与神经炎症通路之间的复杂相互作用，而NLRP3抑制剂会影响或改变这些相互作用。
动物与处理方法
实验使用的成年雄性C57BL/6J小鼠年龄在4到6个月之间（体重25–35克），来自The Jackson Laboratory，每组5只，饲养在通风良好的笼子里，房间内声音被减弱，温度为22°C，光照时间为早上7:00到晚上7:00。实验期间食物和水可以自由获取。所有程序均符合NIH和佛罗里达大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）制定的伦理标准。
吗啡和芬太尼会导致炎症分子的释放和NLRP3炎性体的激活，突显了它们的联合效应通路
我们和其他人的越来越多的证据表明，阿片类药物（如吗啡）可以通过诱导免疫细胞（如小胶质细胞或星形胶质细胞）释放炎症细胞因子和趋化因子来引起大脑炎症，这可能导致阿片类药物引起的行为改变（El-Hage等人，2008年；Ellis等人，2016年；Stiene-Martin等人，1993年；Hauser等人，1996年；Slezak等人，2013年；El-Hage等人，2005年；El-Hage等人，2008年）。为了进一步关联图1中的行为评估……
总结与结论
阿片类药物被广泛使用并进行了大量研究，但它们对神经免疫信号传导和突触功能的影响仍不完全清楚。它们激活了影响神经元可塑性的胶质细胞炎症通路。在这里，我们关注NLRP3炎性体通路，该通路与神经炎症、疼痛、耐受性和痛觉过敏有关。NLRP3炎性体包括NLRP3传感器、caspase-1和适配蛋白ASC（Stehlik等人，2003年）。多项研究表明……
未引用的参考文献
Graziani和Nisticò，2016年；Hearing等人，2016年；Zhu等人，2016年；Madayag等人，2019年；Journigan等人，2014年；Guo等人，2021年；Liu等人，2025年。
作者贡献声明
Myosotys Rodriguez：撰写、审稿与编辑、验证、方法学研究、数据分析、数据管理。
Dileepkumar Veeragoni：研究、数据分析。
Candy Carbajal：研究、数据分析。
Florida Owens：研究、数据分析。
Shainnel O. Eans：研究、数据分析。
Ashai K. Williams：研究、数据分析。
Ryosuke Shinouchi：研究、数据分析。
Jay P. McLaughlin：
资金支持
本研究由美国国立卫生研究院（NIH）的R01DA057884和R01DA057145资助，资助对象为N.E.H.和J.P.M.
