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【编者按】军事人员与退伍军人因创伤暴露，其创伤后应激障碍（PTSD）与重性抑郁障碍（MDD）与心血管疾病（CVD）风险显著共病，但其“心-脑-身”关联的分子机制尚不明确。为此，本研究利用LIMBIC-CENC队列，对共患PTSD/MDD症状与心血管健康（CVH）不佳的个体进行了全血转录组测序分析。结果发现，与健康对照组相比，该“共病高风险”组的差异表达基因富集于炎症、免疫反应、细胞应激与蛋白代谢通路，并涉及S100A8/9/12、NF-κB等关键分子，提示其可能与血管炎症、内皮功能障碍相关，为理解心理症状与心血管风险协同增加心脑疾病风险的生物学基础提供了新见解。
对于那些曾经历过战火洗礼的军事人员和退伍军人来说，战争的阴影可能并不会随着退役而消散。除了看得见的身体创伤，无形的心理创伤——如创伤后应激障碍（PTSD）和重性抑郁障碍（MDD）——也如同幽灵般纠缠不休。更令人担忧的是，这些心理问题往往与心血管健康（CVH）的恶化相伴相生。研究表明，患有PTSD或MDD的退伍军人，患上高血压、冠心病甚至中风的风险远高于普通人。这种心理症状与心血管风险“双高”的现象，共同构成了对长期身心健康的巨大威胁，尤其在他们中还普遍存在轻度创伤性脑损伤（mTBI）的背景下，情况更为复杂。然而，我们对于这种“心”与“脑”紧密联系的背后，究竟有哪些分子在“捣鬼”，却知之甚少。是哪些基因的变化，在默默推动着从心理困扰到身体疾病的进程？为了揭开这层神秘面纱，一项名为LIMBIC-CENC的大型长期研究项目提供了宝贵的机会。来自约翰斯·霍普金斯大学护理学院的研究团队，利用该项目的丰富数据，进行了一次深入的“分子侦探”工作，他们的研究成果发表在《Brain, Behavior, 》期刊上。
为了探究上述问题，研究人员开展了一项横断面研究，核心是利用了LIMBIC-CENC前瞻性队列的基线数据。他们从该队列中筛选出85名有mTBI病史的军事人员/退伍军人，并根据其心理状况和心血管健康评分，将其分为两组：一组是“共病高风险”组（56人），即同时符合PTSD和/或MDD诊断且心血管健康评分处于最差三分位；另一组是“健康对照”组（29人），即无PTSD/MDD、心理韧性高且心血管健康评分处于最佳三分位。研究的核心技术方法是利用从参与者外周血中提取的总RNA进行高通量RNA测序（RNA-seq），获取全血转录组数据。随后，使用生物信息学工具（如DESeq2）进行差异表达基因（DEGs）分析，并利用QIAGEN Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件对DEGs进行通路富集分析和基因互作网络构建，以挖掘其背后的生物学意义。
研究结果
1. 样本特征
分析确认了分组有效性。“共病高风险”组在PTSD症状、抑郁症状、焦虑症状上显著更高，而在心理韧性、一般自我效能感和退役后社会支持上显著更低。其心血管健康总体评分、行为评分（如体力活动、吸烟、睡眠）和因子评分（如血压、血脂）均显著差于健康对照组。
2. 高风险组与健康对照组的基因表达差异
通过差异表达分析，共鉴定出514个DEGs，其中423个上调，91个下调。进一步筛选出54个表达变化显著（|log2FC| > 0.5）的基因进行深入分析。其中上调最显著的基因包括促炎蛋白编码基因S100A8、S100A12和抗凋亡基因BCL2A1；下调最显著的基因包括抗原呈递相关基因HLA-DRB1和转录因子基因GATA2。
3. 差异表达基因富集的通路与网络
通路分析显示，DEGs显著富集于三大类功能通路：1）蛋白质与RNA代谢（如真核翻译起始、延伸与终止）；2）细胞对应激/损伤的反应（如EIF2信号、核糖体质量控制）；3）免疫系统（如中性粒细胞脱颗粒、TLR调控、MHC I类抗原呈递）。这些结果表明，共病的分子特征与代谢、免疫和应激反应密切相关。
基因网络分析进一步揭示，这些DEGs构成了一个与细胞运动、免疫细胞运输、血液系统发育相关的相互作用网络，并预测会激活关键转录因子NF-κB。该网络与内皮细胞炎症、外周动脉疾病、心肌功能障碍等心血管疾病显著相关。
4. 与心脑疾病风险相关的关键基因
研究人员特别关注了12个与先天免疫、氧化应激和血管炎症相关的基因。除ABCG1和GATA2下调外，其余10个基因（如S100A8/A9/A12、BCL2A1、CD36、HSP90AA1等）均在高风险组上调。文献证据表明，这些基因的异常表达与动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、中风等多种心脑血管疾病风险增加有关。
5. 免疫状态失衡的基因表达模式
热图分析直观展示了24个关键基因的表达模式。整体来看，高风险组表现出先天免疫（特别是中性粒细胞/单核细胞）相关基因（如S100蛋白家族、LY96）的上调，以及适应性免疫（特别是抗原呈递）相关基因（如HLA-DRB1、GATA2）的下调。这种“先天免疫激活伴随适应性免疫抑制”的模式，暗示了一种慢性炎症和免疫失衡状态。
研究结论与意义
本项转录组学分析揭示，在共患PTSD/MDD症状与心血管健康不佳的军事人员/退伍军人中，其外周血基因表达谱发生了显著改变。这些差异表达基因主要富集于炎症与免疫激活、细胞应激与损伤以及蛋白质代谢相关通路。其中，促炎警报蛋白S100A8/A9/A12的上调和转录因子GATA2的下调尤为突出，它们通过激活NF-κB等核心信号枢纽，可能共同导致了内皮炎症、血管功能障碍，从而将心理应激与心血管风险串联起来，并可能进一步影响大脑健康，增加未来罹患心脑血管疾病和神经退行性疾病的风险。
这项研究的重要意义在于多方面。首先，在理念上，它将心理健康的维度整合进心血管健康的评估框架，创新性地从“心-身-脑”整体视角探索疾病风险，响应了学界关于构建“生命关键9项”（Life’s Crucial 9）健康指标的倡议。其次，在方法上，它利用转录组学这把“分子放大镜”，在临床症状出现之前，捕捉到了与共病风险相关的早期、系统的生物学变化，为早期预警提供了潜在的分子标志物。例如，S100A8/A9、CD36等基因本身已成为一些心血管和神经炎症疾病的潜在治疗靶点，这为未来开发针对高风险人群的干预策略指明了方向。最后，在人群意义上，该研究聚焦于身心风险叠加的军事人员与退伍军人这一特殊群体，其发现有助于理解该群体心脑血管疾病高发背后的生物学机制，为实现更精准的健康管理和疾病预防提供了科学依据。
当然，研究也存在一些局限性，如样本量较小、横断面设计无法推断因果、外周血转录组不能完全代表脑或心脏组织的变化等。未来需要更大样本的纵向研究，并整合神经影像学、细胞类型特异性测序以及蛋白质组学数据，以验证这些转录组标记物的预测价值，并阐明其影响心脑健康的具体因果路径。尽管如此，这项研究无疑为我们理解心理创伤与身体健康之间深刻的生物学对话，打开了一扇新的窗口。
