系统性炎症和背外侧纹状体活动共同作用，导致由慢性压力引起的重复性及强迫性行为

本研究通过慢性不确定压力（CUS）小鼠模型，发现长期压力通过升高IL-6和TNF-α水平，激活多巴胺能纹状体（DLS和NAc-shell），并经DLS至外侧苍白球的神经回路，引发重复强迫性行为，为相关神经机制提供证据。

　　

王哲川|宋胜峰|张志华|王希贤|苏宇轩|张伟宏|萧雅欣

台湾慈美医学中心神经外科

引言

压力可能会在许多人身上引发无意识的习惯或强迫行为，这些行为可能表现为抓头皮、咬嘴唇或在急性或长期压力下摩擦手掌。通常，这些重复性和强迫性行为被称为“替代行为”，由于其强度较大，可能会干扰日常活动（Luigjes等人，2019年；Mu等人，2020年）。许多研究表明，慢性压力会激活外周免疫系统，并增加促炎细胞因子的产生，如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（Kiecolt-Glaser等人，2003年；Liu等人，2025年；Miller等人，2019年）。这些免疫信号如果穿过血脑屏障，或者通过神经系统和激素途径间接作用于大脑，最终会形成一个“免疫-压力-大脑轴”（Capuron和Miller，2011年；Dantzer，2018年；Dudek等人，2020年；Morys等人，2024年）。尽管这类行为很普遍，但慢性压力如何导致这些适应不良行为的神经生物学机制仍不明确。

纹状体由两个部分组成：背侧纹状体（尾状核和壳核）和腹侧纹状体（伏隔核，NAc）。背侧纹状体可以进一步分为两部分：背内侧纹状体（DMS），它与目标导向学习有关；以及背外侧纹状体（DLS），它与刺激-反应学习更为相关（Yin等人，2006年；Yin等人，2005年）。伏隔核是大脑奖赏回路中的重要区域，也可以进一步分为壳层和核心（Koob和Volkow，2016年；Russo和Nestler，2013年；Zahm和Brog，1992年）。严重的慢性压力会导致这些大脑区域发生许多神经适应性变化。神经萎缩和突触丢失在背侧纹状体（DMS）和伏隔核（NAc）中已被证实（Dias-Ferreira等人，2009年；Kang等人，2012年；Yuen等人，2012年）；然而，在背外侧纹状体（DLS）中也可能出现神经元肥大和突触增强（Dias-Ferreira等人，2009年；Soares等人，2012年；Vyas等人，2004年）。腹侧纹状体与眶额皮层之间的创造性连接为习惯行为的神经调节提供了可能，它可能与背侧纹状体在习惯形成中的作用相互作用（Groenewegen等人，2003年）。临床神经影像学研究表明，纹状体内部或基底节与前脑结构之间的功能协调障碍可能导致重复性或刻板行为（Whitehouse和Lewis，2015年）。背侧或腹侧纹状体的神经元活动增加会导致诸如重复性梳理等行为（Rapanelli等人，2017年）。此外，脑损伤的证据也表明纹状体功能障碍会导致重复性和强迫性行为（Langen等人，2011年）。这进一步强调了纹状体在这些行为中的重要性，而揭示慢性压力引起的重复性和强迫性行为背后的精确神经回路仍需进一步研究。

在这里，我们发现接受慢性不可预测压力（CUS）处理的小鼠表现出重复性和强迫性行为。CUS小鼠体内的细胞因子IL-6和TNF-α水平升高，且IL-6和TNF-α的高水平与重复性和强迫性行为的严重程度显著相关，这表明慢性压力引起的系统性炎症变化与该小鼠模型中的行为模式改变有关。在这些由压力引起的重复性和强迫性行为过程中，背外侧纹状体（DLS）和伏隔核壳层（NAc-shell）被激活。然而，当使用仅由设计药物激活的兴奋性受体（DREADDs）来刺激大脑区域时，仅激活DLS就足以在非CUS小鼠中引发重复性和强迫性行为。此外，从DLS投射到外苍白球（GPe）的神经回路被发现有助于调节CUS小鼠的重复性和强迫性行为。

部分摘录

动物和饲养条件

本研究中使用了8周大的C57BL/6N雄性小鼠，这些小鼠来自国立成功大学动物中心。实验期间，非CUS和CUS小鼠每笼子饲养4到5只，处于12小时光照/黑暗周期的环境中，温度为21±2°C，食物和水可以自由获取。所有实验均得到了国立成功大学医学院机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。

CUS小鼠表现出重复性和强迫性行为

利用图1A所示的慢性不可预测压力（CUS）模型，我们研究了慢性压力是否会导致重复性和强迫性行为。经过28天的CUS处理后，开放场测试（OFT）显示CUS小鼠的活动距离没有增加，速度也与非CUS对照组小鼠相同（Student’s t检验，距离：t(38) = 0.3192，p = 0.7513；速度：t(38) = 0.3192，p = 0.7513；图1B）。在确认运动活动后，我们进行了进一步的研究。

讨论

长期的压力暴露与多种身心健康问题相关，如心血管、胃肠道、呼吸系统、皮肤问题以及焦虑、抑郁和情绪失调（Sanacora等人，2022年；Schneiderman等人，2005年）。慢性压力还与强迫行为的频率和严重程度增加以及强迫症（OCD）症状的加重有关（Grant和Chamberlain，2022年；Raposo-Lima等人，

结论

在本研究中，我们证明了：（1）慢性压力可以有效地在小鼠中诱发重复性和强迫性行为；（2）血清中的IL-6和TNF-α水平与慢性压力引起的重复性和强迫性行为的严重程度之间存在相关性；（3）CUS引起的重复性和强迫性行为与大脑中DLS和NAc-shell区域的神经元活动增加有关；（4）抑制这些区域的神经元活动

CRediT作者贡献声明

王哲川：项目管理、方法学、研究、数据管理、概念构建。宋胜峰：方法学、研究、数据管理、概念构建。张志华：写作——审稿与编辑、方法学、研究、数据分析。王希贤：资源获取、方法学、研究、数据分析。苏宇轩：资源获取、方法学、研究。张伟宏：监督、概念构建。萧雅欣：写作——审稿与编辑、写作——

资助

本研究得到了台湾科技部MOST 111-2628-B-006-002项目、台湾国家科学技术委员会NSTC 112-2320-B-006-030-MY3项目以及慈美医学中心的CMNCKU11110和CMNCKU11208项目的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢林宇芬、林永顺、王丽云、林佳春和陈仪静在初步实验设计和概念开发方面的贡献。同时，我们也感谢国立成功大学医学院实验室动物中心的支持。所有实验均按照既定指南进行，并得到了该校机构动物护理和使用委员会的批准。