《Cellular Signalling》：The role of IL-6 in tumor immunity and related research progress
编辑推荐：
IL-6通过JAK/STAT3信号通路促进肿瘤免疫抑制微环境形成，影响免疫细胞功能并增强肿瘤侵袭耐药性，联合免疫检查点抑制剂可逆转免疫抑制并提高疗效。
Ping Huang|Rong Yin|Weina Xu|Shenggeng Wang|Hongmei Yong|Tian Yang
浙江大学医学院第四附属医院普通内科，义乌322000，中国
摘要
IL-6是炎症的主要介质。它可以由免疫细胞、肿瘤细胞和基质细胞分泌，在肿瘤组织中高度表达。通过其下游信号通路，IL-6调节肿瘤发生的几乎所有方面，促进其发展和进展。此外，它还影响免疫抑制分子的表达，改变肿瘤微环境的免疫和非免疫细胞的数量及组成，并促进抑制免疫系统的肿瘤微环境的形成。免疫疗法是目前常用的治疗方法。然而，在大多数癌症患者中，免疫疗法的响应率较低且容易出现药物耐药性。提高肿瘤免疫疗法疗效的关键在于克服肿瘤微环境的免疫抑制状态。近年来，研究人员开发出多种针对IL-6/Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活因子3（STAT3）信号通路的药物，并研究了将其与免疫检查点抑制剂结合使用的方法，为肿瘤患者的免疫疗法提供了新的方向。本文综述了IL-6对肿瘤免疫的具体机制，并总结了阻断IL-6或其下游相关信号通路的最新研究发现。
引言
众所周知，炎症与癌症密切相关。流行病学研究表明，慢性炎症可能导致多种类型的癌症；炎症可以改变肿瘤的免疫反应，促进肿瘤侵袭和转移，并改变身体对激素和化疗药物的反应[1]。肿瘤细胞和其他基质细胞是肿瘤微环境炎症化学物质的主要来源。炎症的主要介质之一是白细胞介素-6（IL-6），它在大多数恶性肿瘤的血清和肿瘤组织中高度表达。IL-6控制肿瘤细胞的生长、凋亡、代谢和血管生成，从而影响肿瘤的发生和发展[2]。
抗肿瘤免疫取决于肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞与肿瘤细胞及细胞因子之间的相互作用[3]；免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞逃避免疫系统的主要障碍之一。构成免疫抑制性TME的免疫抑制细胞包括肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Tregs）。另一方面，免疫抑制分子如程序性细胞死亡受体-1（PD-1）和配体1（PD-L1）的表达水平较高。细胞因子对TIME至关重要，细胞因子介导的细胞通讯是决定肿瘤免疫反应、相互作用和最终免疫效果的关键机制[4]，[5]。
近年来，关于IL-6与肿瘤免疫之间联系的研究变得更加深入。通过自分泌和/或旁分泌机制，IL-6可以影响肿瘤微环境中的非免疫细胞和免疫细胞。多项研究表明，通过Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活因子3（STAT3）等信号通路，IL-6可以上调MDSC、Tregs和M2极化巨噬细胞，同时下调自然杀伤细胞（NK）、细胞毒性树突状细胞（DC）、CD8+ T细胞和M1极化巨噬细胞等免疫细胞。这些效应与免疫抑制性的肿瘤微环境密切相关。尽管免疫疗法目前发展迅速，但其有效性常常受到免疫抑制性肿瘤微环境的限制[6]。关注IL-6及其下游影响的JAK/STAT3通路是一个新的研究领域。Long-long Ding等人发现，MFGE8通过激活IL-6/JAK/STAT3信号通路促进胃癌细胞的增殖、EMT转化和肿瘤生长，抑制这一信号可以消除这种促进作用[7]。在使用JAK2抑制剂治疗的卵巢癌动物模型中，研究人员发现肿瘤微环境中的抗肿瘤细胞因子生成显著增加，抗肿瘤免疫细胞数量也有所提升[8]。根据现有的研究证据，预计抑制IL-6及其下游信号通路将逆转肿瘤免疫抑制，提高肿瘤对药物的敏感性，增强肿瘤免疫疗法的效果，并为肿瘤治疗提供新的选择。
IL-6
IL-6是一种多肽链，糖基化程度在21到28 kDa之间。IL-6的长度取决于其糖基化程度。其结构包含四个长α螺旋（A、B、C和D），呈上下排列的模式，形成典型的四螺旋束结构。IL-6上的三个独特的受体结合位点可以与多种受体结合，包括gp130和IL-6R[9]。在传统的信号转导通路中，IL-6与细胞表面的IL-6R相互作用，随后形成复合物
IL-6与肿瘤细胞
肿瘤组织中IL-6的表达水平较高。IL-6的主要来源包括肿瘤细胞、基质细胞以及浸润肿瘤的免疫细胞[12]。IL-6在肿瘤生长中起重要作用，通过激活不同的通路影响肿瘤细胞在肿瘤环境中的行为，最终支持肿瘤的发展。TP53蛋白是一种著名的抗癌基因，是决定细胞行为的关键调节因子
IL-6与免疫细胞
树突状细胞（DCs）在连接先天免疫和适应性免疫反应中起着关键作用，作为免疫反应的主要协调者。作为最有效的抗原呈递细胞（APCs），DCs通过激活幼稚T细胞来启动适应性免疫反应。其中，TNF-α、IL-12、IL-8和IL-15对于DCs参与抗肿瘤免疫至关重要[19]。DCs促进幼稚CD4+ T细胞分化为Th1细胞，这是诱导抗肿瘤免疫的关键事件
IL-6与免疫检查点蛋白
如前所述，IL-6通过增加T细胞表面PD-1的表达导致T细胞功能障碍，包括CTLs和Tregs。PD-L1作为PD-1的配体，是一种表达在肿瘤细胞表面的免疫检查点蛋白。它是肿瘤引起的免疫抑制的重要部分。肿瘤细胞通过过度表达PD-L1“伪装”自身，从而抑制T淋巴细胞的活性并逃避免疫反应。大量研究已经证明免疫检查点抑制剂治疗中的IL-6
使用抗体或小分子抑制剂靶向肿瘤免疫微环境（TIME）的特定成分是标准的免疫疗法方法。阻断CTLA-4和PD-L1/PD-1等免疫检查点蛋白已被证明可以显著改善晚期癌症患者的预后。然而，不同肿瘤和患者对免疫疗法的响应率或敏感性存在显著差异阻断IL-6或其下游信号通路
如前所述，IL-6抑制肿瘤细胞死亡，促进肿瘤血管生成，刺激细胞增殖，调节免疫细胞，并在肿瘤微环境中介导免疫反应，从而促进肿瘤形成和治疗耐药性。因此，预计IL-6及其相关信号通路将成为新的治疗靶点，在抗肿瘤治疗和改善肿瘤治疗耐药性方面具有广泛的应用潜力。目前，已有多种新的治疗模型：同时靶向免疫检查点和IL-6/JAK/STAT3信号通路
目前，抗肿瘤T细胞的合成和功能不足、T细胞记忆形成不良以及新抗原呈递能力差是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗耐药性的主要原因。这些因素共同作用，降低了肿瘤反应性淋巴细胞的产生[6]。由耗竭的T细胞创造的免疫抑制性微环境阻碍了免疫检查点抑制剂发挥有效的治疗效果。如前所述，IL-6与免疫细胞密切相关，并在其中发挥作用结论与未来方向
IL-6作为一种在肿瘤中高度表达的细胞因子，通过多种信号通路影响肿瘤细胞的多种内部和外部活动，调节其增殖、凋亡、迁移和代谢。它通过促进上皮-间质转化和血管生成来促进肿瘤的发生和发展。通过肿瘤免疫微环境中的下游信号通路，IL-6可以影响免疫细胞的分化和功能CRediT作者贡献声明
Ping Huang：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，形式分析，概念化。Rong Yin：形式分析，概念化。Weina Xu：资源获取。Shenggeng Wang：验证，资金获取，形式分析。Hongmei Yong：撰写 – 审稿与编辑，监督，资源获取。Tian Yang：撰写 – 审稿与编辑，监督，资源获取。资助
本研究得到了2024年浙江省基本公共福利研究计划：自然科学基金探索项目（编号：LQ24H070003）和2025年浙江省自然科学基金（编号：JHSQY26A040006）的支持。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。致谢
我们感谢徐州医科大学淮安医院医学肿瘤科以及浙江大学医学院第四附属医院普通内科和生物医学工程系的同事们对这项研究的帮助。
