《Coordination Chemistry Reviews》：Julolidinyl-engineered BODIPY and Aza-BODIPY dyes: Versatile photofunctional dyes for advanced applications
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BODIPY和Aza-BODIPY染料通过引入Julolidinyl基团，利用其强电子供体能力和刚性结构，有效增强π共轭和电荷转移，实现吸收发射红移至近红外II区（900-1700 nm），显著提升深组织成像、光动力及光热治疗应用潜力。
孙一娟|田亮|Kaisano G. Tauyakhale|John Mack|Tebello Nyokong|卢华|盖丽芝
材料、化学与化学工程学院，教育部有机硅化学与材料技术重点实验室，浙江师范大学有机硅材料技术重点实验室，杭州311121，中国
摘要
BODIPY和Aza-BODIPY染料是结构可调的光功能分子，但它们的吸收和发射特性通常局限于可见光和近红外I区域，这限制了它们在深度组织成像和先进光疗中的应用。最近，Julolidinyl取代基作为一种强大的分子工程策略被提出，以克服这些限制。由于其强大的电子供体能力、构象刚性和空间体积，Julolidinyl单元有效地增强了π共轭和分子内电荷转移，导致吸收和发射出现明显的红移，同时调节了激发态衰变途径。这一策略将它们的光学性能扩展到了近红外II区域，从而为深度组织生物成像、光动力疗法、光热疗法和其他先进的治疗诊断模式打开了巨大的潜力。本综述系统地总结了Julolidinyl工程化的BODIPY和Aza-BODIPY染料的最新进展，特别关注通过理论洞察阐明结构-性质关系，并展示了它们的扩展用途。
引言
自1968年Treibs和Kreuzer首次合成硼二吡咯甲烯（BODIPY，也称为硼二氮杂茚）染料以来，由于其出色的光物理稳定性和结构可调性，这类有机荧光团已成为研究最广泛的荧光团之一[2]。从结构上看，BODIPY骨架由两个吡咯单元通过BF2片段螯合而成，形成一个刚性、平面且高度离域的π共轭系统。在硼中心引入氟原子可以增强电子稳定性和光谱性能。因此，典型的BODIPY染料通常具有接近1的荧光量子产率、高摩尔消光系数（> 80,000 M?1 cm?1）、窄的吸收和发射带、优异的光化学和热稳定性以及低的内在细胞毒性。将meso-碳原子替换为氮原子可以得到Aza-BODIPY，它们表现出吸收和发射带向第一近红外（NIR-I）区域（650–900 nm）的明显红移[3]，同时保持相对较高的摩尔吸收率（约105 M?1 cm?1）和中等荧光量子产率[4]、[5]。这些特性，加上卓越的光稳定性和窄的光谱发射轮廓，使得Aza-硼二吡咯甲烯（Aza-BODIPY）特别适合用于体内NIR荧光成像[6]，以及光动力和光热治疗应用[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。值得注意的是，它们的吸收/激发和发射通常位于第一近红外窗口（NIR-I，650–900 nm），这提供了适度的组织穿透能力。为了实现更深层次的成像和更高分辨率的诊断，研究领域正在向第二近红外窗口（NIR-II，900–1700 nm）发展，在该区域光子散射减少和自荧光最小化，显著提高了性能。BODIPY和Aza-BODIPY的模块化特性允许在多个位置进行化学修饰，从而精细调节光谱和功能性质。因此，这些染料及其衍生物被广泛用于化学传感[13]、[14]、荧光切换[15]、[16]、离子检测[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、生物成像[24]、太阳能转换[25]、[26]和激光应用[27]、[28]，突显了它们在化学、生物医学和材料科学中的理论和实际意义。
随着对无创生物成像、肿瘤诊断和NIR激活光动力疗法需求的增加，人们持续努力将基于BODIPY的荧光团的吸收和发射特性向红移方向改进。原始的BODIPY主要在可见光区域吸收，反映了其母核π共轭长度的固有限制。因此，合理的结构修饰对于获得NIR活性的衍生物至关重要。将它们的应用范围从可见光扩展到NIR-I区域，更理想的是扩展到NIR-II区域，是提高生物医学实用性的核心目标。当前的设计策略大致可以分为两种互补的方法[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]：（i）π共轭扩展和（ii）供体-受体（推-拉）电子调制。π共轭扩展通常是通过在BODIPY骨架上引入芳香族、乙烯基或芳基乙炔基取代基来实现的，通常通过过渡金属催化的交叉偶联反应（Suzuki、Stille、Heck、Sonogashira等）、C
H活化或亲核芳香族取代[37]、[38]。引入杂芳香族单元如噻吩或呋喃可以增强骨架的刚性和共平面性，从而降低π–π*跃迁能量并引起明显的红移[29]、[31]、[32]。另一方面，推-拉D–π–A或D–π–A–π–D结构可以通过分子内电荷转移（ICT）精细调节前沿轨道能量。强电子供体（例如，
N、
N-二甲基氨基、甲氧基、甲基硫基）和电子吸引受体（例如，氰基、硝基、酰胺）的策略性放置有助于ICT，稳定激发态，并将光学跃迁向NIR区域移动[39]、[40]、[41]。重要的是，供体选择必须平衡电子供体强度、空间约束和共轭效率；例如，
N、
N-二甲基氨基基团提供了显著的电子供体作用，同时基本上保持了分子的平面性。
在电子供体基团中，Julolidine是一种刚性的环状苯胺衍生物，作为一种有效的供体单元受到了越来越多的关注。在其结构中，氮原子被锁定在一个融合的双环框架内，这增强了共平面性和空间刚性[42]、[43]、[44]。这种结构限制促进了氮的自由电子对与芳香π系统之间的高效π–π共轭，从而在D–π–A和D–A–D结构中增强了供体作用。与电子供体能力较弱的咔唑和非平面几何结构导致构象灵活性的吩噻嗪相比，Julolidinyl单元结合了相对较强的供体作用和刚性的分子框架，有利于分子内电荷转移。此外，将氮原子嵌入芳香骨架内减少了共轭骨架的扭转无序。Julolidine的庞大和刚性特性还可以限制与构象松弛相关的非辐射衰减，在许多情况下提高了荧光效率。这些特性使得Julolidinyl成为当前D–A系统的特别合适的供体。鉴于BODIPY和Aza-BODIPY核心本身缺乏电子，将Julolidinyl供体与π扩展和供体-受体设计原则相结合，已成为构建高性能NIR荧光团的核心策略（图1）。术语“Julolidinyl工程化”指的是一种系统的分子设计策略，其中Julolidin单元被共价整合到发色团骨架中，以利用其独特的双重功能。具体来说，其强大的供体作用和刚性平面结构的协同效应使得Julolidinyl工程成为将这些染料的吸收和发射带红移至更具穿透力的NIR-II窗口的特别有效的方法。我们进一步将这些效应分为三种不同的“工程”模式：（1）主要供体取代，其中Julolidinyl控制分子内电荷转移（ICT）；（2）辅助供体调节，促进二次电子调控；（3）结构刚性化，利用其大环或超分子组装特性来抑制非辐射失活途径。这些分子工程方法对荧光成像、光学诊断、分子传感和光治疗诊断具有深远的影响。鉴于这一进展，一个将理论理解与实际应用联系起来的系统综述是及时且至关重要的。因此，本综述旨在通过：（1）阐明Julolidinyl取代对电子结构和光物理学的理论基础；（2）调查Julolidinyl工程化的BODIPY和Aza-BODIPY染料在传感、生物成像和治疗中的设计、合成和先进应用，提供一个全面而关键的概述。
Julolidine取代基效果的评估
使用Gaussian 16软件包中的B3LYP功能性和6-31G(d)基组，对1,3,5,7-四甲基-meso-苯基-BODIPY（BODIPY）和1,3,5,7-四苯基-Aza-BODIPY（Aza-BODIPY）模型复合物以及4-二甲基氨基苯基和4-Julolidinyl取代的Aza-BODIPY和BODIPY染料的< />、AM-1-4、J-1-5和M-1-5系列进行了几何优化[45]。应用了Grimme的D3校正的Becke-Johnson变体来校正分子内排斥
Julolidinyl-BODIPY共轭物
Julolidinyl取代是BODIPY和Aza-BODIPY光谱带最大值红移的主要贡献因素，它建立了一个有利于扩展π共轭、分子聚集和协同效应的有利电子框架。此外，超分子调控可以进一步促进吸收和发射光谱带向更深的NIR-I/II区域的移动，同时增强这些染料的光学功能性。因此，Julolidinyl取代不应
结论与展望
将Julolidinyl单元整合到BODIPY和Aza-BODIPY骨架中，为在NIR-I/II窗口构建高性能材料奠定了坚实的基础。通过利用Julolidine的强大电子供体特性和构象刚性，研究人员将这些发色团从简单的荧光探针转变为能够达到900 nm以上吸收最大值和高达81%的光热转换效率的可编程平台。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作
致谢
我们感谢国家自然科学基金（编号22471051、22571064）的财政支持。感谢杭州师范大学的跨学科研究项目（编号2024JCXK01）和HZNU科研创新团队项目（TD2025017）对本工作的支持。理论计算在开普敦的高性能计算中心进行。
