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本研究探讨血清全氟化合物（PFAS）与COVID-19疫苗抗体反应的关系，发现PFHxS、PFOS、PFHpS及Σ9PFAS与IgG抗体水平呈显著负相关，但排除既往感染者后关联减弱，提示免疫毒性可能受病原体暴露史影响。
Rachel A. Bauer|赵阳|Michael Petriello|张莎伦|Heather M. Stapleton|John L. Adgate|Courtney C. Carignan
美国密歇根州东兰辛市密歇根州立大学药理学与毒理学系
摘要
全氟和多氟烷基物质（PFAS），包括PFOA、PFOS和PFHxS，已被观察到会改变免疫功能。最明显的影响是接种疫苗后抗体反应受到抑制，尤其是在儿童中，对破伤风和白喉疫苗的反应更为明显。为了评估这种功能测试是否也适用于成人，我们研究了接种过疫苗的成人血清中PFAS水平与COVID-19抗体水平之间的关联。
本研究共纳入74名参与者，他们在抽血前1至6个月内已完成COVID-19疫苗接种。参与者来自一个现有队列（n=100），该队列的饮用水受到PFAS污染（浓度为1600 ng/L）。血液样本采集于2021年6月至11月期间，并检测了PFAS和SARS-CoV-2 IgG Spike抗体（IgG Spike）的水平。使用多元线性回归分析（调整了年龄、性别、BMI、疫苗类型以及接种疫苗后的天数等因素），在有和没有7名曾感染COVID-19的参与者的情况下，量化了血清PFAS与IgG Spike之间的关联。
在≥70%的参与者血清样本中检测到的9种PFAS被汇总为Σ9PFAS，其浓度范围为0.93至311 μg/L，其中PFOA、PFOS和PFHxS占主导地位。IgG Spike浓度与血清PFHxS（β=-0.38，p=0.002）、PFOS、PFHpS和∑9PFAS显著负相关。当排除7名曾感染COVID-19的参与者后，这种负相关关系减弱，PFHxS（β=-0.16，p=0.10）、PFOA、PFOS、PFHpS和∑9PFAS的负相关不再显著。在分层分析中，这种负相关关系在年龄较大、男性以及超重/肥胖的亚组中更为明显。
总体而言，我们的发现与越来越多的证据一致，表明PFAS具有跨生命周期的免疫毒性，并强调了在成人中使用疫苗抗体反应作为免疫毒性功能测试时的病原体“天真性”（即未接触过相应病原体）的重要性。
引言
全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类含有超过12,000种合成化学物质，这些物质能使许多产品具有抗污和防水性能（EPA，2020年）。接触某些持久的PFAS，如全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟己烷磺酸（PFHxS），已被证实与多种健康问题有关，包括多种癌症（例如乳腺癌、肾癌和睾丸癌）、肝脏疾病以及疫苗抗体反应减弱（De Silva等人，2021年；美国国家科学院与医学院，2022年）。
实验和观察性研究均表明，免疫系统特别容易受到PFAS的影响（NTP，2016年）。在啮齿动物研究中，PFOA和PFOS已被证明会改变免疫细胞群体，增加感染疾病的风险，并抑制抗体反应（Dewitt等人，2008年；Dong等人，2009年；NTP，2016年）。在人类中，接触PFAS与接种疫苗后抗体滴度降低有关，尤其是在儿童中。在对法罗群岛儿童的研究中，观察到血清PFOS和PFOA水平与破伤风和白喉抗体浓度呈负相关（Grandjean等人，2012年），而三种PFAS的总和与白喉和破伤风抗体水平降低50%相关（Mogensen等人，2015年）。类似地，根据NHANES的数据，青少年血清中PFOS浓度升高与腮腺炎和风疹抗体水平降低有关（Stein等人，2016年）。成人中的研究结果则较为复杂。一项针对12名健康成年人的研究表明，PFOS、PFNA和PFDA与接种加强针后抗体水平上升减弱有关（Kielsen等人，2016年）。男性和女性中均观察到血清PFOA与流感疫苗反应呈负相关（Looker等人，2014年），男性中还观察到与风疹疫苗反应呈负相关（Pilkerton等人，2018年）。尽管成人的研究结果较为温和，但这可能反映了儿童对免疫毒性暴露的敏感性更高，也可能是因为成人多次接种疫苗，或者在流感的情况下，之前曾自然感染过这些病原体。
COVID-19大流行引发了人们对PFAS免疫影响的担忧（Bline等人，2024年；DeWitt等人，2020年），同时也为使用抗体滴度作为具有病原体“天真性”的成人免疫毒性的功能测试提供了新的机会。因此，我们利用密歇根州西南部一个饮用水受到PFAS污染的社区的持续PFAS暴露研究，来探讨血清PFAS水平与接种COVID-19疫苗后SARS-CoV-2抗体水平之间的关联。
研究人群
研究人群
我们的研究人群来自一项母研究，该研究从密歇根州西南部的一个社区招募了参与者，该社区的市政供水系统中发现了PFAS。市政供水系统中的PFOA（670 ng/L）和PFOS（740 ng/L）浓度显著升高（总PFAS浓度为1600 ng/L），而私人水井中的浓度则低于220 ng/L。
研究人群
我们的研究人群（n=74）仅包括那些在抽血前1至6个月内（27至189天）已完成COVID-19疫苗接种的参与者，并且具备所有相关协变量。参与者中女性（64%）多于男性，主要为成年人（99%），其中有一名17岁的参与者（表1）。大多数参与者自认为是白人（93%），并且具有大学教育背景（81%）。这些人口统计特征与整个队列（n=100）相似。
讨论
本研究中IgG Spike与血清PFAS之间的负相关关系与实验动物研究中观察到的PFAS的免疫抑制效应一致（De Guise & Levin，2021年；DeWitt等人，2016年；Dong等人，2009年；Yang等人，2002年；Zheng等人，2009年），以及针对儿童接种白喉、破伤风和MMR疫苗后抗体反应的观察性研究结果也一致（Grandjean等人，2012年；Mogensen等人，2015年；NTP，2016年；Stein等人，2016年）。我们的发现也支持了这一观点。
结论
IgG Spike抗体浓度与血清PFHxS（β=-0.38，p=0.002）、PFOS、PFHpS和∑9PFAS显著负相关。当排除7名曾感染COVID-19的参与者后，这种负相关关系减弱，PFHxS（β=-0.16，p=0.10）、PFOA、PFOS、PFHpS和∑9PFAS的负相关不再显著。在分层分析中，这种负相关关系在年龄较大、男性以及超重/肥胖的亚组中更为明显。总体而言，我们的发现与越来越多的证据一致，表明PFAS具有免疫毒性。
作者贡献声明
Courtney C. Carignan：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、软件使用、资源管理、方法论设计、研究实施、资金筹集、概念构思。Sharon Zhang：撰写 – 审稿与编辑、数据验证、资源管理、方法论设计、研究实施。Michael Petriello：撰写 – 审稿与编辑、数据验证、软件使用、资源管理、方法论设计、研究实施、数据整理。John L. Adgate：撰写 – 审稿与编辑、资金筹集
利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：本研究得到了美国国家环境卫生科学研究所（NIEHS）（项目编号R01ES028311）的支持，该资金授予了Carignan；同时，美国环境保护署（U.S. Environmental Protection Agency）也通过协议编号R839482为Carignan、Stapleton和Adgate提供了资助。RAB部分资金也来自……
致谢与资金支持
我们感谢Ankita Bhattacharya博士和Ying Guo博士，以及本科生研究助理Amulya Vankayalapati、Krishna Kottai和Rebecca Rabideau在样本收集方面的帮助，同时特别感谢所有参与研究的人员。
本研究得到了美国国家环境卫生科学研究所（NIEHS）和美国国立卫生研究院（项目编号R01ES028311）的支持，该资金授予了Carignan；此外，美国环境保护署还通过协议编号R839482为Carignan、Stapleton和Adgate提供了资助。
