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生育力与热应激、冷应激及甲状腺激素异常的中介效应研究。采用全国性队列数据（2014-2020年14.03百万中国夫妇），基于UTCI指数评估热/冷暴露，发现热应激（TR 1.104）和冷应激（TR 1.224）均显著降低生育力。甲状腺激素异常（亚正常TSH 2.1%、超正常TSH 3.5%）部分介导热/冷应激的影响（1.2%-3.9%）。研究强调气候适应策略对生殖健康的重要性。
何星侯|李梦瑶|杨颖|吕新怡|徐宏兵|张斌|王龙|赵传宇|刘家慧|何媛|吴建兵|何星华|王圆圆|赵二路|徐志红|张一平|严东海|宋晓明|张雅|张洪光|黄伟
北京大学公共卫生学院职业与环境健康系，北京大学环境医学研究所，北京100191，中国
摘要
背景
关于环境热应激与生育能力的流行病学研究有限，现有证据主要基于空气温度而非生物热指标。此外，目前尚不清楚促甲状腺激素（thyrotropin）的异常是否在热应激对生育能力的影响中起到中介或调节作用
方法
我们对2014至2020年间中国31个省的14,029,184对夫妇进行了全国性队列分析。热应激和冷应激通过通用热气候指数（Universal Thermal Climate Index, UTCI）进行评估，该指数基于个体的居住地址。热应激（冷应激）定义为在温暖（寒冷）季节期间UTCI处于该省特定分布的第90百分位（第10百分位）以上。生育能力通过月经周期内的怀孕时间来衡量。研究人员测量了女性参与者的促甲状腺激素水平，并使用加速失效时间模型（accelerated failure time models）来探讨热应激与生育能力之间的关联。此外，还采用了四因素分解中介分析（4-way decomposition mediation analysis）来量化促甲状腺激素异常的中介和调节效应。
结果
研究发现，在怀孕计划前（热应激：时间比[TR]为1.104；95%置信区间[1.101-1.107；冷应激：TR为1.224；95%置信区间[1.221-1.228）以及怀孕期间，暴露于热应激和冷应激与生育能力下降有关。热应激与促甲状腺激素水平异常（比值比[OR]为1.044；95%置信区间[1.031-1.057）以及冷应激与促甲状腺激素水平异常（OR为1.050；95%置信区间[1.040-1.060）之间存在正相关。促甲状腺激素异常可能介导了热应激和冷应激与生育能力关联的1.2%-3.9%。热应激、冷应激与促甲状腺激素异常之间的交互作用占总效应的3.3%-12.1%，但统计上不显著。
结论
本研究表明，暴露于热应激和冷应激均与生育能力下降有关，这凸显了在气候变化和人口快速变化背景下整合气候适应策略以减轻生殖风险的必要性。
引言
不孕症是指在规律无保护性行为12个月或更长时间内无法怀孕的情况，随着人口老龄化问题的加剧，这已成为一个重要的公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）的最新报告显示，近年来全球不孕症的患病率有所上升，约有17.5%的育龄夫妇在其一生中会经历不孕（Willis等人，2023年），给受影响者带来了巨大的心理和经济负担。减少不孕症负担有助于实现联合国的可持续发展目标，即确保所有年龄段的健康生活、促进性别平等以及增强所有妇女和女孩的能力。生育能力是指怀孕的生物学能力，生育能力受损通常意味着生育能力低下，最终可能导致怀孕延迟甚至不孕（Louis等人，2011年）。除了作为生殖健康的指标外，生育能力还与两性的整体福祉和预期寿命相关（Smarr等人，2017年）。因此，更好地了解影响生育能力的关键因素对于制定有效的干预策略和卫生政策至关重要。
在气候变化的情况下，极端温度事件的频率、持续时间和严重程度在过去几十年中有所增加，给21世纪带来了重大的健康风险（Chersich等人，2020年）。WHO估计，从2030年到2050年，气候变化将导致每年约25万人额外死亡（世界卫生组织，2020年）。考虑到过去50年全球生育能力的下降和人口老龄化加速，气候变化对人类生育能力的负面影响值得关注（He等人，2025b）。西班牙（Conte Keivabu等人，2024年）、美国（Barreca等人，2018年）和韩国（Cho，2020年）的人口学研究表明，炎热天气与地区出生率下降有关。匈牙利的一项最新生态学研究发现，空气温度与县级地区的怀孕率呈负相关（Hajdu和Hajdu，2022年）。越来越多的流行病学研究报道了极端温度暴露对生育相关因素（包括精液质量和卵巢储备）的不利影响（Gaskins等人，2021年；Liu等人，2025年；Reiner-Benaim等人，2024年；Zhang等人，2024年；Zhou等人，2020年）。然而，现有的研究主要使用空气温度来评估热应激或冷应激，通常只考虑环境相对湿度。实际上，人类在实际环境中的各种天气因素暴露情况是复杂的，传统的单一指标（如空气温度）无法全面反映整体热负荷或人体生理或行为反应与热环境之间的平衡（Nazarian和Lee，2021年）。通用热气候指数（UTCI）是一种综合的生物热指标，结合了外部热条件和人体生理反应，广泛用于极端高温和寒冷的预警系统以及天气预报（Nyadanu等人，2023年；Romaszko等人，2022年）。尽管有一些流行病学研究使用UTCI来评估热应激对生殖健康的影响（Nyadanu等人，2023年），但尚未有研究关注生育能力。迫切需要评估热应激和冷应激对夫妇生育能力的影响，以制定有效的缓解策略。
甲状腺功能障碍是育龄妇女中最常见的慢性内分泌疾病，全球约有5.5%-12.5%的育龄妇女受到影响（Concepción-Zavaleta等人，2023年）。甲状腺功能与下丘脑-垂体-卵巢轴密切相关（Krassas等人，2010年）。促甲状腺激素（TSH）在调节甲状腺生理功能中起着关键作用，被认为是评估甲状腺功能的主要标准（Glinoer和Spencer，2010年）。证据表明，即使是轻度的甲状腺功能障碍和TSH水平轻度改变也是卵巢储备不足、月经不规律和生育能力下降的风险因素（Fumarola等人，2013年；Li等人，2022年；Wei等人，2024年）。来自意大利和丹麦的两项队列研究显示，TSH水平升高与较低的临床怀孕率相关（Feldthusen等人，2015年；Fumarola等人，2013年）。中国全国免费孕前检查项目（NFPCP）的一项针对育龄妇女的流行病学研究揭示，即使TSH浓度在参考范围内，怀孕前的变化也与生育能力受损的风险增加有关（Yang等人，2022年）。此外，甲状腺功能对于通过调节氧气消耗、新陈代谢和产热来维持体内温度至关重要（Arancibia等人，1996年）。这些代谢和温度调节的生理方面对甲状腺功能和环境温度的变化非常敏感。新兴研究还表明，极端温度刺激会干扰下丘脑细胞释放促甲状腺激素的过程，从而影响循环中的TSH浓度（Zeng等人，2021年）。鉴于现有证据表明热应激、TSH和生育能力之间存在关联，TSH可能介导热应激对生育能力的影响。
为了解决这些空白，我们对NFPCP中的1400万对中国夫妇进行了全国性的孕前队列研究，以探讨怀孕计划前和怀孕期间的环境热应激和冷应激对生育能力的影响。我们进一步研究了孕前TSH是否在环境热应激与生育能力之间的关联中起到中介或调节作用。
研究人群和设计
我们利用2014至2020年间NFPCP的调查数据，构建了一个针对育龄夫妇的全国性前瞻性队列研究（Yang等人，2021年）。NFPCP由中国国家卫生委员会和财政部于2010年启动，是一个全面的全国性孕前医疗服务计划（Li等人，2025年；Yang等人，2025年），覆盖所有31个省的2,753个县，提供免费的孕前健康检查、咨询服务和产后服务
描述性统计
本研究共纳入14,029,184对夫妇，其中4,285,222名（30.5%）女性在1年的随访期间怀孕（表1）。女性的平均年龄（标准差[SD]）为28.0岁（5.7岁），男性为29.6岁（6.0岁）。在女性参与者中，298,853人（2.1%）的TSH水平低于正常值，489,416人（3.5%）的TSH水平高于正常值。平均怀孕时间（TTP）为8.43个（7.74个）月经周期。大多数参与者年龄在30岁以下，汉族
讨论
在这项针对1400多万对中国夫妇的全国性孕前队列研究中，怀孕计划前和怀孕期间暴露于热应激和冷应激与生育能力下降有关。促甲状腺激素异常可能在热应激和冷应激与生育能力之间的关联中起到中介作用。然而，TSH异常并未显著改变观察到的关联。我们的研究提供了新的证据，表明热应激和冷应激可能对生育能力产生不利影响
结论
总之，我们发现热应激和冷应激的暴露都与生育能力下降有关，这突显了在快速人口变化和全球气候变化的背景下采取气候适应措施以减轻潜在生殖健康风险的必要性。
作者贡献声明
张雅：项目管理工作。赵传宇：调查、数据管理。宋晓明：项目管理工作。王龙：调查、数据管理。刘家慧：调查、数据管理。张洪光：调查、数据管理。吕新怡：调查、数据管理。徐志红：调查、数据管理。杨颖：写作——审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理工作、资金筹集、数据管理。赵二路：调查。严东海：未引用的参考文献
1990–2021年不孕症患病率估计，2023年；世界卫生组织；世界卫生组织，2022年；Louis，2011年。资助
本研究得到了国家自然科学基金（82273589和82473645）、国家重点研发计划（2017YFC0211701和2016YFC1000307）以及北京自然科学基金（7222246和7234400）的支持。利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。致谢
我们感谢全国免费孕前检查项目的所有参与者以及所有卫生工作者在收集和分享本研究使用的数据方面所做出的巨大努力。
