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卤代阻燃剂暴露与儿童甲状腺功能及神经发育关联性研究，基于加拿大GESTE队列，分析血浆和粪便中HFRs（如BDE-153、BDE-47）与甲状腺激素（TSH）水平及神经发育（注意力、执行功能、脑网络连接）的关系，发现TSH升高与认知测试得分下降存在间接关联，但经FDR校正后均不显著，提示需更多证据支持环境暴露通过甲状腺轴影响神经发育的机制。
范一涵|沈一珂|张一丹|安东尼·加尼翁|纪尧姆·马丁内斯|维吉妮·吉莱|乔纳森·波斯纳|安德鲁·迈克尔|朱吉平|让-菲利普·贝朗热|玛丽-弗朗斯·朗格洛瓦|拉里萨·塔克塞尔|高峰
加利福尼亚大学洛杉矶分校菲尔丁公共卫生学院环境健康科学系，90095，美国
摘要
卤化阻燃剂（HFRs）可能会扰乱甲状腺激素的稳态，从而可能影响儿童的神经发育。然而，将多矩阵HFR暴露评估、甲状腺功能生物标志物和儿童的多模态神经发育结果相结合的研究仍然有限。我们研究了8-12岁儿童HFR暴露与甲状腺功能生物标志物水平之间的关联，并进一步探讨了这些生物标志物作为中介因素在神经发育结果中的作用。我们使用了加拿大GESTation and Environment（GESTE）出生队列的横断面数据。在167名儿童（57.5%为女性）中，他们提供了血浆HFRs和甲状腺功能生物标志物的数据，其中111名儿童还提供了粪便样本，97-106名儿童完成了注意力缺陷/多动障碍相关特征量表、认知测试和静息态功能性磁共振成像（fMRI）。血浆中2,2',4,4',5,5'-六溴二苯醚（BDE-153）浓度较高与促甲状腺激素（TSH）水平较低相关（β=-0.20；95%置信区间，-0.37至-0.03），而粪便中2,2',4,4'-四溴二苯醚（BDE-47）浓度较高与TSH水平较高相关（β=0.14；95%置信区间，0.02至0.25）。较高的TSH水平与块设计得分较低（β=-0.64；95%置信区间，-1.17至-0.11）和默认模式网络功能连接性较低（β=-0.03；95%置信区间，-0.05至-0.01）相关。中介分析表明TSH在粪便BDE-47与块设计得分之间的关联中起间接作用（β=-0.14；95%置信区间，-0.37至-0.01）。然而，在控制了假发现率后，这些关联均不再具有统计学意义。尽管HFR暴露与TSH变化之间存在潜在关系，而这些变化可能与学龄儿童的神经发育结果有关，但不同研究的结果并不一致，因此需要更多证据来揭示这一复杂的关系。
引言
神经发育障碍，如注意力缺陷/多动障碍（ADHD），对儿童的学术和社会发展造成了严重影响，其影响往往持续到成年（Biederman和Faraone，2005；Loe和Feldman，2007）。全球约有7%的学龄儿童患有ADHD（Salari等人，2023），其特征是持续的注意力不集中、多动和冲动行为，并与长期不良后果的风险增加有关，包括物质使用和焦虑障碍（Faraone等人，2024）。传统上，ADHD被诊断为一种二元疾病，但其症状存在连续性，反映了个体间的严重程度差异。ADHD的诊断通常依赖于问卷调查，而最近的研究表明ADHD表型可能具有独特的脑成像特征（Fair等人，2012；Wolraich等人，2019）。因此，脑功能磁共振成像（fMRI）可以作为检测暴露对ADHD发展影响的工具（Fair等人，2012）。
尽管ADHD具有很强的遗传成分，但动物研究表明，环境暴露（如卤化阻燃剂（HFRs）可能促进多动和其他神经行为障碍的发展（Eriksson等人，2001；Noyes等人，2015）。流行病学研究进一步表明，产前HFR暴露可能与ADHD相关表型有关（Chen等人，2014；Eskenazi等人，2013）。HFRs是合成的溴化或氯化化合物，自20世纪70年代以来被广泛用于家具、纺织品和电子产品等消费品中，以降低可燃性（Shaw等人，2010）。HFRs暴露还可能影响儿童的甲状腺功能，而甲状腺功能对儿童大脑的持续成熟和支持执行功能和注意力的神经网络的完善至关重要（Jacobson等人，2016；Li等人，2026）。机制研究表明，PBDEs及其羟基化代谢物可能通过干扰激素运输（例如，与甲状腺素竞争结合转甲状腺素）和改变甲状腺激素代谢（例如，抑制硫转移酶活性）来扰乱甲状腺信号传导（Butt和Stapleton，2013；Meerts等人，2000；Yeshoua等人，2024）。儿童流行病学研究报道了PBDE暴露与循环甲状腺功能生物标志物之间的关联（Jacobson等人，2016；Vuong等人，2019）。此外，人群研究显示，儿童期甲状腺功能生物标志物的变化与ADHD相关症状和认知功能有关（Albrecht等人，2020；Alvarez-Pedrerol等人，2007）。这些发现表明，甲状腺功能是HFR暴露与神经发育结果相关的一个合理途径（Albrecht等人，2020；Alvarez-Pedrerol等人，2007；Jacobson等人，2016）。
由于担心内分泌紊乱和神经发育受损等毒理学风险（Dishaw等人，2014；Wang等人，2015），几种传统HFRs的生产和使用受到了限制（欧盟委员会，2023；加拿大卫生部，2025；美国环境保护署，2025）。然而，由于这些化合物的历史使用和较长的环境半衰期，它们仍然可以在环境和人体组织中检测到，包括脂肪、血液、母乳和灰尘中（Ohoro等人，2021；Schreder等人，2023）。许多在限制之前制造的产品仍在家庭和学校中使用，继续导致儿童暴露（Jacobson等人，2016）。儿童通过地板玩耍和接触受污染的屋内灰尘特别容易受到HFRs的影响（Stapleton等人，2012）。他们还因生理因素（如较高的代谢率和发育中的器官系统）而更加敏感（Rauh和Margolis，2016）。虽然已经开发并采用了有机磷等阻燃剂替代品（Blum等人，2019），但毒理学研究表明，传统HFRs及其替代品都可能扰乱甲状腺激素的稳态（Butt和Stapleton，2013；Meerts等人，2000；Yeshoua等人，2024）。
尽管目前的发现为HFRs通过甲状腺介导的神经发育障碍提供了生理基础，但关于甲状腺激素在儿童期传统HFRs及其新兴替代品神经发育效应中的作用的研究证据仍然不足。大多数研究集中在产前和早期儿童暴露上（Eskenazi等人，2013；Kim等人，2009；Moog等人，2017；Vuong等人，2018），而针对8-12岁较大儿童的研究仍然有限（Guo等人，2018；Leijs等人，2012）。学龄儿童正处于神经发育变化的关键时期，这些变化与复杂的认知和行为技能有关，因此容易受到环境因素的影响（Mah和Ford-Jones，2012；Rauh和Margolis，2016）。当前的HFR浓度反映了儿童体内的实际负担，这可能更直接地关系到学龄儿童的甲状腺稳态和神经发育。此外，许多现有研究要么单独研究HFR与甲状腺的关联，要么研究甲状腺与神经发育的关联，结果往往不一致（Vuong等人，2020）。当前的研究主要集中在多溴二苯醚（PBDEs）和多溴联苯（PBBs）上，对氯化阻燃剂（CFRs）和新兴替代品的关注相对较少（Vuong等人，2020）。
最近，我们在一个前瞻性出生队列中研究了HFR暴露与ADHD相关结果之间的关联（Zhang等人，2025）。然而，HFR暴露与学龄儿童甲状腺功能生物标志物之间的关系仍需进一步探索。此外，甲状腺功能生物标志物与多模态神经发育结果之间的关联尚未得到充分理解。在这项研究中，我们分析了8-12岁儿童粪便和血浆中测量的HFR暴露、甲状腺功能生物标志物以及多模态神经发育结果之间的关系，将甲状腺功能生物标志物视为潜在的中介因素。我们假设学龄时期的HFR暴露会导致甲状腺功能生物标志物的改变，而这些生物标志物又与ADHD相关特征和神经发育结果相关。我们结合了神经心理学评估、问卷调查和神经成像，以捕捉行为/认知表型以及神经网络连接性，从而更全面地理解神经发育。我们评估了甲状腺功能与ADHD相关特征以及神经发育结果之间的关联，并进一步研究了甲状腺功能生物标志物在调节HFR暴露与儿童神经发育之间关联中的作用。本研究结合了双矩阵暴露评估和多模态神经发育评估，以探索环境毒素与神经发育障碍之间的生物学途径。
研究人群
这项横断面研究在加拿大谢布鲁克的GESTation and Environment（GESTE）队列中进行，该队列具有社会经济同质性，大多数参与者自认为是中产阶级、白人和法裔加拿大人（Gao等人，2024；Shen等人，2022）。母亲们在2007年至2009年间在谢布鲁克大学医院研究中心的分娩时或首次产前检查时被招募。研究对象为8-12岁的儿童
人群特征
本研究包括167名8-12岁的GESTE队列儿童，其中111名提供了血浆样本（表1）。总体的平均BMI z分数为0.17，57.5%为女性。血浆样本中可检测到BDE-47、BDE-99、BDE-100、BDE-153和BB-153，中位浓度范围为0.11-4.60 ng/g脂质，而HFRs及其替代品（包括BDE-47、BDE-99、BDE-100、BDE-153、BDE-209）的浓度也在研究范围内
讨论
环境暴露于传统HFRs及其新兴替代品可能影响儿童神经发育，但它们对学龄儿童的影响尤其是通过甲状腺激素紊乱的影响仍需进一步探索。重要的是，很少有研究在同一队列中评估HFRs、甲状腺功能生物标志物和神经发育结果之间的关系，这突显了需要在综合框架下研究这些关联的必要性。我们假设HFR
结论
在这项针对学龄儿童的横断面研究中，我们使用双矩阵暴露评估和多模态神经发育评估方法，研究了HFR暴露、甲状腺功能生物标志物以及ADHD相关特征和神经发育之间的关系。在控制假发现率（FDR）后，我们未观察到HFRs、TSH和神经发育测量结果之间存在统计学上的显著关联或中介效应。其他研究结果的不一致性和异质性表明
作者贡献声明
高峰：撰写 – 审稿与编辑，项目管理，方法学，资金获取，概念构思。张一丹：撰写 – 审稿与编辑。安东尼·加尼翁：撰写 – 审稿与编辑。纪尧姆·马丁内斯：撰写 – 审稿与编辑。维吉妮·吉莱：撰写 – 审稿与编辑，项目管理。乔纳森·波斯纳：撰写 – 审稿与编辑。安德鲁·迈克尔：撰写 – 审稿与编辑。朱吉平：撰写 – 审稿与编辑。让-菲利普·贝朗热：撰写 –
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
数据可用性
数据可应要求提供，并由GESTE队列工作人员审核。
资金来源
本研究得到了国家环境健康科学研究所 [资助编号 R01ES027845]；加拿大卫生研究院 [资助编号 MOP-84551]；以及加拿大自然科学与工程研究委员会 [资助编号 CRC-950-230570] 的支持。该研究还得到了加利福尼亚大学的启动资金支持。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们感谢所有GESTation and Environment队列研究家庭的参与以及队列研究工作人员的支持。
