《ESMO Open》：Genomic landscape, immune microenvironment and survival in male versus female breast cancer
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本研究针对男性乳腺癌（MaBC，占比约1%）与女性乳腺癌（FeBC）之间的差异缺乏系统认知的问题，开展了一项大规模、多组学比较研究。通过分析近2万例样本的全转录组和全外显子组测序数据，研究人员揭示了二者在基因突变谱、免疫微环境浸润（如M2巨噬细胞增多、树突细胞减少）及免疫检查点基因表达等方面的显著差异，并发现了潜在的、性别特异性的治疗靶点与耐药机制。该研究为理解MaBC的独特生物学特征、推动个体化治疗策略提供了重要依据。
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，但你知道吗？男性也会患乳腺癌，尽管它只占所有乳腺癌病例的约1%。由于罕见，关于男性乳腺癌（MaBC）的研究远不如女性乳腺癌（FeBC）充分。长期以来，临床治疗策略很大程度上借鉴了针对女性患者的研究成果。然而，男女生理差异巨大，这种“拿来主义”是否真的适用于男性患者？MaBC在基因层面、肿瘤内部的免疫“战场”（即肿瘤微环境）以及患者的最终生存结局上，是否与FeBC存在本质不同？这些问题悬而未决，限制了针对男性患者的精准治疗发展。为了填补这一知识空白，一支由D. Trapani、S.K. Deshmukh、T. Samec、S. Wu、J. Xiu、P. Walker、D.L. Abravanel、P. Advani、P.M. Spanheimer、N.U. Lin、G. Curigliano、S.L. Graff、M. Lustberg、G.W. Sledge、S.M. Tolaney、J.P. Leone等研究人员组成的国际团队，开展了一项迄今为止最大规模的多组学比较研究，其成果发表在《ESMO Open》杂志上。
为了回答上述问题，研究人员对来自Caris生命科学公司的19,697例已去识别的乳腺癌样本（其中男性238例，女性19,459例）进行了全面的基因组和转录组分析。研究主要采用了以下几项关键技术：下一代测序（NGS）用于检测基因突变和拷贝数变异；全转录组测序（WTS）用于分析基因表达谱和进行免疫相关分析；通过RNA反卷积技术（如quanTIseq）量化肿瘤微环境中的免疫细胞浸润比例；利用免疫组织化学（IHC）检测程序性死亡配体1（PD-L1）和雄激素受体（AR）等蛋白的表达；最后，结合保险理赔数据库（Caris CODEai?）进行真实世界总体生存（OS）分析。
研究结果
临床和人口统计学患者信息
本研究队列中，MaBC患者的中位年龄（67岁）高于FeBC患者（61岁）。在MaBC中，最常见的分子亚型是激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-），占38.2%，这一亚型在FeBC中也最常见（31.3%）。三阴性乳腺癌（TNBC）在MaBC中的比例（7.6%）显著低于FeBC（18.8%）。
各乳腺癌亚型的基因组突变图谱
研究人员发现，在不同分子亚型中，MaBC与FeBC的基因突变谱存在显著差异：
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在HR+/HER2-亚型中，与FeBC相比，MaBC的TP53（2.4% 对 31.2%）和ESR1（5.8% 对 13.3%）突变率显著较低，而BRCA2（16.5% 对 4.2%）和GATA3（22.6% 对 14.1%）的突变率更高。
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在HER2阳性亚型中，FeBC的TP53突变率远高于MaBC（70.0% 对 26.7%）。
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在TNBC亚型中，FeBC的TP53突变率更高（84.1% 对 38.9%），而MaBC的CDH1突变率更高（16.7% 对 5.6%）。
免疫谱分析和肿瘤微环境分析
在免疫景观方面，研究有一些关键发现：
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PD-L1表达和肿瘤突变负荷高（TMB-high）在两组间无显著差异。
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AR蛋白在MaBC的所有亚型中表达率均显著高于FeBC，尤其是在TNBC中（77.2% 对 23.2%）。
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在免疫细胞浸润方面，MaBC的TNBC中促肿瘤的M2型巨噬细胞浸润比例更高（5.8% 对 3.0%），而在HR+/HER2-和TNBC亚型中，树突状细胞的浸润比例更低。
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在免疫检查点基因表达上，HR+/HER2-亚型的MaBC中，PDCD1（编码PD-1蛋白）和LAG3等基因的表达水平显著低于FeBC。
CODEai?真实世界总生存分析
利用真实世界数据进行的生存分析显示：
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在HR+/HER2-亚型中，MaBC与FeBC的中位总生存期（OS）无显著差异（37.4个月 对 38.2个月）。
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在HER2阳性亚型中，MaBC的中位OS（26.2个月）在数值上差于FeBC（43.1个月），但差异未达统计学显著性。
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在TNBC亚型中，MaBC患者的中位OS未达到，而FeBC为21.2个月，但同样无统计学显著差异。
研究结论与讨论
本研究系统描绘了MaBC独特的基因组、转录组和免疫学特征，强调了基于性别制定治疗策略的必要性。主要结论和意义包括：
- 1.
独特的基因驱动模式：MaBC，尤其是HR+/HER2-亚型，表现出更高的同源重组缺陷（HRD）相关基因（如BRCA2）突变频率，这提示针对男性患者进行胚系突变筛查和考虑使用PARP抑制剂（PARPi）治疗具有重要潜力。相反，FeBC中与内分泌治疗耐药相关的ESR1和TP53突变更为常见，表明两性间乳腺癌的发生和耐药机制存在不同路径。
- 2.
差异化的免疫微环境：MaBC显示出更具免疫抑制性的微环境特征（如M2巨噬细胞增多、树突细胞减少、部分免疫检查点基因表达降低），这可能影响免疫治疗在男性患者中的疗效，需要进一步的功能研究验证。
- 3.
治疗启示与耐药机制：HER2阳性MaBC中独特的基因改变（如更高的BRCA2、PTEN突变率）可能部分解释了临床上观察到的男性患者对曲妥珠单抗治疗反应较差的现象。此外，AR在MaBC中高表达，提示雄激素受体信号通路可能是一个有价值的治疗靶点。
- 4.
生存结局的提示：虽然在本研究队列中，多数亚型的OS差异未达统计学显著，但HER2阳性MaBC患者较差的生存趋势值得警惕，可能与上述治疗耐药性有关。
总之，这项研究首次在大规模多组学层面揭示了男性与女性乳腺癌之间的深刻生物学差异。它不仅挑战了将女性乳腺癌数据直接外推至男性的传统做法，更重要的是，为未来开发针对男性乳腺癌的精准诊断工具和性别特异性的治疗策略（如PARPi、AR靶向治疗等）提供了坚实的科学依据和候选靶点。研究者呼吁开展前瞻性临床研究来验证这些发现，并将性别因素纳入乳腺癌的实验设计和治疗决策中。
