《ESMO Open》：Real-world external control arm for the single-arm LIBRETTO-001 trial of selpercatinib in
RET-mutation-positive medullary thyroid cancer: RECALIB-RET
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为解决单臂临床试验缺乏随机对照的难题，本研究利用真实世界数据构建外部对照队列，比较了高选择性RET抑制剂selpercatinib与标准治疗在RET突变阳性晚期/转移性甲状腺髓样癌患者中的疗效。结果显示，selpercatinib在初治患者中展现出显著的无进展生存获益，证实了利用真实世界数据模拟对照组的可行性，为罕见肿瘤药物的评估提供了新证据。
在恶性肿瘤的家族中，甲状腺髓样癌（MTC）虽然占比不到5%，却贡献了高达13%的甲状腺癌相关死亡，堪称一个“小个子，大威胁”。约70%的MTC患者体内存在一个名为“重排期间转染”（RET）的原癌基因发生了突变，这常常预示着更为凶险的疾病进程。在selpercatinib问世前，晚期MTC患者的一线（1L）标准治疗（SoC）选择是两种多激酶抑制剂（MKI）：卡博替尼和凡德他尼。它们虽有效，但作用靶点广泛，常伴较多副作用，且疾病最终仍会进展。更棘手的是，预存或获得性的RET V804M突变是导致MKI耐药的主要机制之一，凸显了开发高选择性RET抑制剂（sRETi）的迫切需求。
selpercatinib，作为一种首创的高选择性RET激酶抑制剂，已在美国和欧洲获批用于需要系统治疗的RET突变阳性晚期/转移性（a/m）MTC患者。其获批的关键依据来自于名为LIBRETTO-001的单臂I/II期临床试验。该试验显示，无论患者之前是否接受过MKI治疗，selpercatinib都展现出持久疗效。然而，单臂试验天生有个“软肋”——缺少一个与之直接对比的对照组。这使得准确评估selpercatinib相对于现有标准治疗的“额外”获益变得困难，其因果解释受到限制。尤其是在MTC这类超罕见癌症中，开展大规模随机对照试验（RCT）可行性极低，耗时耗力。
那么，如何在没有随机对照的情况下，科学地评估新药的比较有效性呢？近年来，利用真实世界数据（RWD）构建“外部对照”（EC）臂（或称“合成对照臂”）的方法应运而生，并逐渐获得监管机构和卫生技术评估（HTA）部门的认可。其核心思想是，从真实的临床诊疗记录中，筛选出一批在人口学、临床特征上与试验组患者尽可能相似、但接受了标准治疗的患者，通过统计方法“平衡”掉两组间的差异，从而模拟出一个可比的对照组。
正是在此背景下，一项名为RECALIB-RET的研究应运而生。它旨在探索一个核心问题：能否利用真实的临床数据，为单臂的LIBRETTO-001试验中的selpercatinib治疗组，构建一个有效的、接受标准治疗的外部对照队列，从而评估selpercatinib相较于标准治疗的疗效？这项研究就像是为新药寻找一个来自“现实世界”的参照系，其成功与否，对罕见病药物的证据生成和评估模式具有重要意义。相关成果已发表在《ESMO Open》期刊上。
为开展此项研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建了三个来源的真实世界数据池，包括法国难治性甲状腺肿瘤数据库、一项欧洲多中心患者病历图表回顾性研究、以及一项已发表的美国图表回顾研究数据。其次，明确了研究队列，试验组来自LIBRETTO-001试验中接受一线（1L）或二线及以上（≥2L）selpercatinib治疗的患者；外部对照组则来自上述真实世界数据中接受相应线数标准治疗的患者。最后，采用倾向评分匹配（PSM）这一核心统计方法，平衡试验组与外部对照组之间已知的基线特征差异，以控制混杂偏倚，并辅以逆概率处理加权（IPTW）和熵平衡（EB）法进行敏感性分析。研究主要终点为PSM调整后的无进展生存期（PFS）。
研究结果
患者特征与指数治疗
研究共纳入Selpercatinib组116例1L和179例≥2L患者，外部对照（EC）组107例1L和51例≥2L患者。匹配后，两组患者数均为84例（1L）和38例（≥2L）。在1L队列中，外部对照组的主要指数治疗是凡德他尼（78.5%）。在≥2L队列中，外部对照组的主要指数治疗是多激酶抑制剂（66.7%），其中51.0%为卡博替尼或凡德他尼。
协变量平衡
在1L队列中，匹配前，Selpercatinib组女性比例更高，从初始诊断和晚期诊断到开始指数治疗的中位时间也更长。经过倾向评分匹配（PSM）后，这些不平衡得到改善，样本量减少了约30%（两组各剩84例）。在≥2L队列中，匹配前，外部对照组中在法国治疗的患者比例、既往治疗线数少于中位值的患者比例更高，而既往暴露于卡博替尼或其他多激酶抑制剂的比例更低，从晚期诊断到开始指数治疗的时间也更短。PSM同样改善了这些不平衡，但代价是样本量大幅减少（Selpercatinib组减少78.8%，外部对照组减少25.5%），两组各剩38例。
治疗结局
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一线（1L）治疗背景：未经调整的分析显示，1L selpercatinib组的中位PFS（mPFS）显著长于标准治疗组（未达到 对比 24.0个月；风险比0.34，P < 0.001）。经过PSM调整后，获益依然显著且结果稳定（未达到 对比 26.1个月；风险比0.34，P < 0.001）。中位总生存期（OS）在外部对照组为105.8个月，而selpercatinib组因随访时间不足尚未达到，但风险比显示selpercatinib有获益趋势（PSM调整后HR 0.41，P=0.033）。此外，selpercatinib的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也显著高于标准治疗。
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二线及以上（≥2L）治疗背景：未经调整的分析显示，≥2L selpercatinib组的mPFS为35.6个月，显著长于标准治疗组的11.6个月（HR 0.43, P=0.005）。然而，经过PSM调整后，虽然selpercatinib组的mPFS（27.4个月）仍长于标准治疗组（11.6个月），但差异不再具有统计学意义（HR 0.59, P=0.116），且置信区间较宽。两组的中位OS相似，无显著差异。由于PSM调整后的模型未能收敛，无法对≥2L队列的ORR和DCR进行统计推断。
安全性结局
外部对照组的安全性数据表明，标准治疗在1L和≥2L治疗中均存在已知的不良事件（AE）。在1L队列中，29.9%的患者发生≥3级AE，最常见的是心电图QT间期延长、皮肤毒性和腹泻。在≥2L队列中，25.6%的患者发生≥3级AE，最常见的是体重减轻、腹泻和乏力。由于真实世界数据中不良事件存在漏报，且数据收集方式与前瞻性试验不同，本研究未对两组安全性进行直接比较。
研究结论与讨论
RECALIB-RET研究成功地为LIBRETTO-001单臂试验构建了一个基于真实世界数据的外部对照臂，证实了将回顾性真实世界数据与前瞻性试验数据相匹配的可行性。研究核心结论显示，在初治的RET突变阳性晚期/转移性MTC患者中，selpercatinib相较于标准治疗（主要为卡博替尼/凡德他尼）带来了具有统计学显著意义的无进展生存获益，其风险比与后续公布的III期随机对照试验LIBRETTO-531的结果相近，从而验证了该外部对照方法的有效性。然而，在经治的（≥2L）患者中，尽管未经调整的分析显示selpercatinib有显著PFS获益，但经过严格的倾向评分匹配调整后，结果变得不确定，这主要是由于匹配后样本量急剧缩小、统计效力不足，以及该患者群体本身存在的疾病异质性更大、治疗方案更复杂所致。
这项研究的重要意义在于，它展示了利用高质量真实世界数据构建外部对照臂，以支持单臂临床试验证据、评估罕见病药物比较有效性的潜力。尤其是在常规随机对照试验难以实施的超罕见疾病领域，这种方法可以为监管决策和卫生技术评估提供有价值的补充证据。然而，研究也清晰地揭示了这种方法面临的挑战：包括真实世界数据的质量与完整性、关键预后因素信息的缺失（如国际MTC分级系统分级、降钙素倍增时间等）、匹配过程中的样本损耗、以及难以完全避免的残余混杂偏倚。此外，在安全性比较方面，由于数据收集标准的差异，真实世界外部对照臂的适用性有限。
总之，RECALIB-RET研究是一次重要的方法论探索。它表明，通过精心设计的研究方案、严格的统计调整和高质量的数据，真实世界外部对照臂能够在一定程度上“模拟”随机对照试验的对照臂，并得出与最终RCT相印证的结果。这为未来在证据生成模式上的创新提供了实践依据，同时也强调了完善真实世界数据收集标准、明确疾病预后模型以及发展更稳健的统计方法对于充分发挥“合成对照臂”潜力的必要性。
