《Experimental Cell Research》：Tumor-suppressive SQLE reprograms metabolic flux: Convergence of aerobic glycolysis and cholesterol pathways in ovarian cancer
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卵巢癌中Squalene epoxidase（SQLE）的肿瘤抑制作用及其代谢调控机制研究。通过生物信息学分析和免疫组化发现SQLE在卵巢癌组织中高表达，但稳定敲低或过表达SQLE均抑制卵巢癌细胞增殖及代谢活性，包括降低胆固醇水平、糖酵解流量和HK2表达，同时激活FDFT1。研究揭示了SQLE通过调控胆固醇合成和有氧糖酵解发挥抑癌作用，为卵巢癌治疗提供新靶点。
Fang He|Sijia Ma|Jing Fu|Shixue Chang|Ruiqi Wang|He Chen|Xu Li|Le Zhao
西安交通大学第一附属医院妇产科，中国陕西省西安市710061
摘要
角鲨烯环氧酶（SQLE）具有抗卵巢癌（OC）的作用，但其作用机制尚待明确。通过综合生物信息学分析和免疫组化研究发现，与正常卵巢组织相比，SQLE在卵巢癌组织中的表达水平显著升高。然而，利用稳定的SQLE敲低和过表达细胞模型进行细胞增殖和代谢检测后发现，SQLE敲低能够促进细胞增殖，而SQLE过表达则抑制细胞增殖、总胆固醇/游离胆固醇水平、糖酵解通量和己糖激酶II（HK2）的表达。SQLE还能正向调节法尼基二磷酸法尼基转移酶1（FDFT1）的表达。这些结果表明，SQLE能够重新调控细胞的胆固醇稳态和有氧糖酵解代谢，并在卵巢癌细胞中发挥抑制肿瘤的作用，为卵巢癌的治疗提供了新的思路。
引言
最新统计数据显示，卵巢癌是妇科癌症死亡的首要原因[1]。其主要原因与该疾病隐匿性发病、诊断延迟、转移以及化疗耐药性有关。国际卵巢癌共识推荐将细胞减灭术与化疗联合作为卵巢癌的主要治疗方法[2]。许多患者因在晚期才被诊断出来而失去了手术机会，只能接受化疗或靶向治疗。然而，临床治疗的应用常常受到耐药性的限制。因此，迫切需要寻找新的靶点并开发新的治疗策略。
代谢重编程是癌症的一个特征，涉及葡萄糖、氨基酸和脂质代谢的紊乱[3]、[4]、[5]。在癌细胞中，Warburg效应是一个众所周知的关键机制，即在有氧条件下通过葡萄糖的有氧糖酵解产生ATP和乳酸。研究表明，针对代谢途径可能是提高癌症治疗效果的有效方法。
角鲨烯单加氧酶（SQLE）是胆固醇合成中的关键限速酶，可将角鲨烯转化为2,3-环氧角鲨烯[6]。研究发现，SQLE在不同肿瘤中的表达存在异常，有时表现为促肿瘤基因，有时表现为肿瘤抑制基因。一方面，SQLE下调会促进胶质瘤细胞的化疗耐药性并增强其侵袭性；另一方面，SQLE下调会激活β-连环蛋白致癌通路并使p53肿瘤抑制通路失活[7]、[8]；而SQLE上调则会促进癌细胞增殖并加速结肠癌的发生[9]。SQLE在卵巢癌中的表达谱及其功能影响仍需进一步研究。
卵巢癌的发病机制表现为细胞代谢的显著改变和独特的类固醇激素环境。胆固醇是合成类固醇激素（包括雌激素和孕酮）不可或缺的前体，这些激素主要在卵巢中合成[10]。胆固醇合成途径中的关键限速酶——角鲨烯环氧酶（SQLE）被认为参与了卵巢储备功能的调节[11]。因此，SQLE的紊乱可能破坏代谢稳态并影响卵巢癌的发生。然而，SQLE在卵巢癌进展中的具体作用及其机制基础仍不明确。我们之前的研究表明，沉默SQLE可以消除人参皂苷20（S）-Rg3对卵巢癌细胞增殖、侵袭和迁移的抑制作用，从而支持其肿瘤抑制作用[12]。在本研究中，我们进一步调节了SQLE的表达模式，并探讨了其对卵巢癌细胞增殖和代谢的影响。这些发现阐明了SQLE在卵巢癌中的机制功能，并强调了其作为治疗靶点的潜力。
组织样本
本研究共纳入55名参与者，包括35名卵巢癌患者和20名对照组（配对的相邻非肿瘤组织和组织学上正常的卵巢组织）。卵巢癌组织及其对应的正常卵巢组织样本由西安交通大学第一附属医院的病理科提供。所有样本均来自2016年1月至12月期间接受手术切除的患者。
SQLE在卵巢癌组织中的差异表达
对Human Protein Atlas（HPA）数据库的分析显示，大约80%的卵巢癌样本中检测到SQLE（图1A）。在GEPIA数据库中，卵巢癌组织（n=426）中的SQLE mRNA水平高于正常卵巢组织（n=88）（p<0.05）（图1B）。免疫组化数据分析也证实，卵巢癌组织中的SQLE蛋白表达显著高于正常卵巢组织。
讨论
卵巢癌仍然是全球最致命的妇科恶性肿瘤之一，这凸显了开发新治疗策略的迫切需求[23]、[24]。代谢重编程是癌症的一个特征，其中糖酵解和胆固醇代谢的紊乱在推动癌症进展中起着关键作用[25]、[26]。角鲨烯环氧酶（SQLE）是胆固醇合成中的关键限速酶[6]，其在肿瘤发生中的作用越来越受到关注。
结论
总之，本研究发现SQLE在卵巢癌中具有抑制肿瘤的作用。SQLE通过作为重要的代谢调节因子，同时调节胆固醇合成和有氧糖酵解来抑制卵巢癌细胞的增殖。这些发现显著扩展了人们对SQLE的理解，确立了其在卵巢癌病理生理学中的关键代谢枢纽地位。尽管将SQLE与肿瘤发生联系起来的精确分子机制尚未完全阐明，
作者贡献声明
Fang He：撰写初稿、进行研究、获取资金、进行数据分析。Le Zhao：审稿与编辑、撰写初稿、项目管理、获取资金、提出研究概念。Xu Li：审稿与编辑、监督研究、提出研究概念。He Chen：数据分析、数据管理。Ruiqi Wang：数据分析、数据管理。Shixue Chang：数据分析、数据管理。Jing Fu：数据分析、数据管理。Sijia Ma：数据分析、数据管理
数据和材料的可用性
本研究生成的所有数据均包含在本文及其补充信息文件中。
伦理审批和参与同意
已获得西安交通大学第一附属医院伦理委员会的审批（XJTU1AF2021LSK-404）。所有组织均来自西安交通大学第一附属医院的病理科。
出版同意
本文内容尚未在其他地方发表，也未被考虑用于其他出版物。
利益冲突声明
所有作者声明没有利益冲突。
资助
本研究得到了陕西省自然科学基金（编号：2024JC-YBQN-0800和2024JC-YBMS-655）的支持。
