《Food Chemistry》：Natural polysaccharide-modified oral pH-sensitive ZIF-8 delivery system for targeted release of lutein liposomes in the gastrointestinal tract
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本研究开发三种多糖涂层ZIF-8@叶黄素脂体递送系统，通过FTIR和XRD证实复合结构稳定性，发现SHP涂层体系包封效率86.16%且pH敏感特性最佳，酸性环境抑制释放（<10%），中性/碱性环境缓释，证明多糖涂层可增强脂体稳定性并调控pH响应释放。
张兰欣|王胜楠|龙静怡|杨丽娜|李俊|韩璐|王瑞|赵晓辉|刘赫
渤海大学食品科学与技术学院，中国锦州121013
摘要
叶黄素是一种具有抗炎、抗氧化和改善视力作用的生物活性化合物，但其稳定性较差，生物利用度低。为了解决这一问题，开发了三种阴离子多糖包覆的ZIF-8@叶黄素脂质体作为pH响应型递送系统，并与未包覆的ZIF-8@叶黄素脂质体进行了比较。这些多糖通过与锌离子的配体结合形成了“智能开关”，从而增强了稳定性，并实现了在胃肠道条件下的靶向释放。其中，ZIF-8@Lu-lip@大豆壳多糖表现出最高的稳定性，包封效率达到86.16%。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和X射线衍射（XRD）分析证实了复合体的成功组装，揭示了其特征分子结构和无定形特性。体外释放研究表明：在酸性pH 2.0和4.0下，由于多糖的质子化作用，叶黄素的释放受到抑制；而在中性/碱性pH 6.8和7.4下，由于多糖的缓慢降解，叶黄素实现了持续释放。这些结果表明，多糖包覆的纳米颗粒是用于敏感生物活性化合物的理想控释载体。
引言
叶黄素是一种天然类胡萝卜素，与玉米黄质一起构成人视网膜黄斑区的主要色素。由于其强大的抗氧化和抗炎作用，叶黄素在预防白内障和年龄相关性黄斑变性方面备受关注。然而，其有限的水溶性以及热稳定性和氧化降解性严重影响了其生物利用度，从而限制了其在食品系统中的应用。（Dai等人，2024年；Zhang、Dawson、Kong和Tan，2024年）。脂质体是最有效的纳米级药物递送系统之一，在生物医学科学、营养保健品和化妆品技术中有着广泛的应用（Aslan、Erta?和Demi?r，2023年）。然而，传统的脂质体在面对恶劣的胃肠道条件（尤其是胃酸、胆盐干扰和胰脂肪酶的酶促降解）时稳定性有限，导致药物过早释放和持续释放性能下降（Kumar、Dutta、Dutta和Koh，2020年）。一种有效的策略是使用功能性纳米结构或生物聚合物进行表面修饰，通过静电相互作用、氢键或配位效应来提高脂质体的稳定性并调节释放行为。其中，沸石咪唑框架-8（ZIF-8）是一种基于锌的金属有机框架（MOFs），由锌离子和2-甲基咪唑组成，因其高孔隙率、大表面积和良好的生物相容性而受到关注（Wang等人，2016年）。重要的是，ZIF-8具有pH敏感性的降解特性，能够在酸性环境中（如胃中）实现包载化合物的靶向释放（Akhtar等人，2024年；Simon-Yarza、Mielcarek、Couvreur和Serre，2018年）。
最近，ZIF-8越来越多地与各种分子（如气体介质、小分子、核酸、蛋白质、脂质体和囊泡）结合，以增强药物递送效果。这些混合系统改善了血液循环时间、细胞内化以及在生物体内的分散性，同时比单独的ZIF-8组分表现出更好的稳定性和生物相容性（M. Cano-Sarabia等人，2025年）。Kumari等人（2023年）证明，将脂质体嵌入ZIF-8壳中可以显著提高其机械完整性，并防止泄漏或酶促分解。这种方法结合注射器型疫苗系统，为基因物质和疫苗的递送提供了一种新方法。同样，Hebert等人（2021年）探索了整合到ZIF-8中的蛋白质-脂质超分子复合物，这些复合物保护了有效载荷免受外部物理和化学降解。将脂质体封装在ZIF-8纳米壳中可以增强其机械刚性，提供更强的防泄漏保护。然而，ZIF-8本身对质子化非常敏感，在强酸性条件下会迅速降解，这限制了其作为口服递送载体的有效性（Zheng等人，2016年）。
为了克服这一限制，用生物聚合物（特别是天然多糖）包覆ZIF-8成为了一种有前景的方法。多糖可以作为保护性基质，提高抗酸能力，并提供额外的功能优势，如乳化能力、膳食纤维含量和黏附性能。Silva等人（2018年）合成了聚苯胺修饰的ZIF-8颗粒，用于递送抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶（5-FU），实现了药物释放的增强，并为化学光热癌症治疗平台做出了贡献。Tan等人（2022年）通过用透明质酸（HA）修饰ZIF-8，开发了Ag-Phy@ZIF-8@HA复合材料。该复合材料具有良好的生物相容性、pH响应性，并具有作为细菌感染智能伤口敷料的潜力。这种方法为递送生物活性化合物提供了独特优势。基于多糖的材料必须能够承受恶劣条件，包括酸、碱、光、热和金属离子的影响。尽管如此，大多数现有研究都集中在直接用生物活性化合物加载的ZIF-8上，而关于用于口服递送的多糖稳定的ZIF-8-脂质体混合系统的报道仍然有限。
在常用的食品级多糖中，大豆壳多糖（SHP）、低酯果胶（PC）和黄原胶（XG）对酸性和碱性环境具有很强的抵抗力，并具有形成凝胶和膨胀的特性，有利于胃肠道递送。此外，它们的负电荷功能基团可以通过静电吸引与ZIF-8表面的锌离子相互作用，从而增强复合结构并提高稳定性（Fu等人，2020年；Nguyen等人，2024年）。因此，本研究介绍了一种食品级的、多糖修饰的ZIF-8-脂质体混合递送系统，结合了脂质体包封、金属有机框架保护和天然多糖稳定的优点。与以往主要关注ZIF-8作为独立载体或直接加载生物活性化合物的研究不同，本工作系统地构建并比较了多种多糖包覆的ZIF-8@脂质体结构，用于口服递送。通过使用SHP、PC和XG作为外部保护层，该系统有效降低了ZIF-8的酸敏感性，同时在模拟的胃肠道条件下实现了pH响应性的膨胀和控释行为。
在本文中，ZIF-8包载的叶黄素脂质体（ZIF-8@Lu-lip）进一步用PC、SHP和XG进行包覆，形成了ZIF-8@Lu-lip@多糖（ZIF-8@Lu-lip@PC、ZIF-8@Lu-lip@SHP和ZIF-8@Lu-lip@XG）。为了阐明相互作用机制并评估这些复合材料的结构和功能性能，进行了一系列物理化学和形态学分析，包括ζ电位、紫外光谱、包封效率（EE%）、差示扫描量热法（DSC）、FTIR、XRD、扫描电子显微镜（SEM）和能量分散X射线光谱（EDX）。此外，还进行了体外叶黄素释放实验和释放动力学分析，以评估ZIF-8@Lu-lip和ZIF-8@Lu-lip@多糖的稳定性和递送效率。通过关联这些结构和功能特性，本研究旨在确定最佳的多糖壁材料，以增强ZIF-8@Lu-lip的稳定性和递送性能。研究结果为ZIF-8-脂质体混合包封系统提供了新的见解，展示了它们在提高口服生物利用度和实现生物活性化合物持续释放方面的潜力。
材料
大豆壳含有12%的蛋白质、34%的碳水化合物和14%的水分（w/w），从中国锦州的Distribution Company获得。低酯果胶（PC）和黄原胶（XG）由江苏东生生物科技有限公司提供。大豆卵磷脂（SL）来自江苏彦科生物工程有限公司。叶黄素（纯度75%）、豆甾醇（纯度>90.0%）、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯（Tween-80）、2-甲基咪唑（纯度99%）和十六烷基三甲基铵
粒径和ζ电位分析
纳米颗粒的平均粒径和多分散指数（PDI）通过DLS测量，结果如图2B所示。与未包覆的ZIF-8@Lu-lip相比，所有多糖包覆样品的流体动力学直径都有显著增加（p < 0.05），表明表面修饰成功。平均粒径从ZIF-8@Lu-lip的280.37 nm增加到ZIF-8@Lu-lip@PC的372.50 nm、ZIF-8@Lu-lip@SHP的366.12 nm和ZIF-8@Lu-lip@XG的379.73 nm。结论
本研究成功构建了天然多糖修饰的ZIF-8-脂质体递送系统用于叶黄素的递送。证实叶黄素在所有载体系统中都被有效包封，并且主要以无定形状态存在。扫描电子显微镜和EDX的结果支持了这一发现，显示出与多糖包覆一致的均匀表面形态和元素分布。
CRediT作者贡献声明
张兰欣：撰写——初稿，正式分析。王胜楠：撰写——审阅与编辑，数据管理。龙静怡：数据管理。杨丽娜：方法学。李俊：撰写——审阅与编辑。韩璐：正式分析。王瑞：正式分析。赵晓辉：软件。刘赫：正式分析。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。致谢
本研究得到了辽宁省科技项目（LJ232410167054）的支持。
