《Gene》：LncRNA GAS5 regulates apoptosis in ovarian cancer cells by regulating O-GlcNAcylation of GOLGA8B
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GAS5通过调节GOLGA8B的O-GlcNAc修饰抑制STAT3磷酸化诱导卵巢癌细胞凋亡，动物实验证实其抑制肿瘤生长。
陈仁林|王娇|王泽宇|赵国霞|张静静|刘伟和|王燕
哈尔滨医科大学第一附属医院妇产科，中国黑龙江省哈尔滨市友正街150001
摘要
卵巢癌的治疗面临诸多挑战，包括诊断延迟、高复发率以及化疗耐药性。长链非编码RNA GAS5具有肿瘤抑制作用，在卵巢癌中其表达水平下调，但其调控细胞凋亡的机制尚不清楚。本研究旨在揭示GAS5在卵巢癌细胞中调控细胞凋亡的分子机制。我们发现卵巢癌组织和细胞系中GAS5的表达水平较低，且GAS5表达水平低与较差的预后相关。功能实验表明，提高GAS5的表达可促进卵巢癌细胞的凋亡。从机制上看，GAS5的表达增加会提升高尔基体蛋白GOLGA8B的mRNA水平，但同时降低GOLGA8B的蛋白质水平。此外，GAS5的过表达会缩短GOLGA8B的半衰期并降低其稳定性，这提示其调控过程涉及转录后修饰。进一步研究表明，GAS5通过抑制O-糖基化转移酶（OGT）来减少GOLGA8B的O-糖基化修饰，其中Ser58位点是GOLGA8B的关键修饰位点。功能实验显示，GOLGA8B能够激活STAT3信号通路。GAS5通过下调GOLGA8B的表达来抑制STAT3的磷酸化，从而诱导细胞凋亡。体内动物实验也证实了GAS5过表达能够抑制肿瘤生长。
引言
卵巢癌对女性健康构成严重威胁，是最常见且致命的妇科恶性肿瘤之一（Momenimovahed等，2019；Siegel等，2023）。卵巢癌的早期临床症状不明显，约70%的患者在确诊时已处于晚期，5年总体生存率低于30%。由于缺乏有效的筛查手段和诊断延迟，卵巢癌患者的识别和治疗仍是妇科肿瘤学中的关键难题（Gaillard，2025），这严重影响了患者的预后。因此，迫切需要探索卵巢癌的分子机制并寻找潜在的治疗靶点。
长链非编码RNA（lncRNAs）是一类长度超过200个核苷酸的RNA。越来越多的证据表明，lncRNAs参与多种生物过程，如基因转录、基因组印记、转录激活、表观遗传修饰以及microRNA（miRNA）的调控（Mercer等，2009）。利用lncRNAs已成为癌症治疗的新策略（Chen，2013）。GAS5属于5′-末端寡嘧啶基因类，是一种具有肿瘤抑制作用的lncRNA（Frank，2020）。研究表明，GAS5在多种癌症中表达下调（Yang等，2020；Ji等，2019），它通过多种途径调控与细胞增殖、凋亡和转移相关的基因（Yu和Hann，2019）。在卵巢癌中，GAS5起着关键作用。我们的先前研究证实GAS5具有肿瘤抑制作用，且其表达水平与肿瘤大小和FIGO分期相关（Zhao，2018）。然而，GAS5在卵巢癌中促进细胞凋亡的精确机制仍需进一步研究。
O-糖基化（O-GlcNAcylation）是一种重要的转录后修饰，作为营养物质和应激传感器发挥作用（Saha等，2021）。O-糖基化过程由O-糖基化转移酶（OGT）和O-糖基化酶（OGA）调控。异常的糖基化修饰与肿瘤增殖、凋亡、侵袭、转移、多药耐药性和免疫逃逸相关（Stowell等，2015）。高尔基体参与糖基化以及蛋白质和脂质的分泌途径运输。蛋白质在高尔基体内经历多种修饰，包括糖基化、硫酸化、磷酸化和蛋白水解（Zhang，2021）。高尔基体可分为三个区域：顺面囊泡、中间囊泡和反面囊泡（Mollenhauer和Morré，1991）。高尔基体有限的腔内空间有助于这些复杂修饰的高效和精确进行，这些修饰在信号传导、细胞间通讯和细胞-细胞外基质（ECM）相互作用等关键细胞过程中发挥作用（Moremen等，2012）。高尔基体结构的紊乱可能导致肿瘤进展过程中的糖基化异常（Zhang，2021）。
Golgin蛋白家族成员B（GOLGA8B）属于高尔基体蛋白，其结构与其他Golgin蛋白相似，提示这些蛋白可能具有相似的功能（Li等，1979）。Golgi蛋白GM130在癌细胞的高尔基体糖基化和蛋白质膜转运中起重要作用，其表达下调可诱导自噬、抑制糖基化、减少血管生成并抑制肿瘤发生（Chang，2012）。最新研究表明，GOLGA8B与前列腺癌和透明细胞肾细胞癌的进展和预后相关（Wang等，2019；Cheng等，2020）。在肺鳞状细胞癌中，GOLGA8B通过STAT3信号通路促进转移（Li等，1979）。然而，GOLGA8B在卵巢癌中的功能机制尚未明确。
信号转导子和转录激活因子3（STAT3）是一种转录因子，是STAT家族中唯一的胚胎致死成员。它在肿瘤细胞中协调多种生物功能，如增殖、存活、自我更新、侵袭、血管生成和免疫原性（Yu等，2014）。作为肿瘤发育中的常见调控因子，STAT3在多种癌症中发挥作用，如前列腺癌（Sadrkhanloo，2023）、乳腺癌（Ma等，2020）和肝细胞癌（He和Karin，2011），在卵巢癌组织中也观察到类似现象。
本研究首次证明GAS5过表达会导致差异表达基因GOLGA8B的mRNA和蛋白质水平发生变化。GAS5缩短GOLGA8B的半衰期并降低其稳定性，同时通过抑制O-糖基化转移酶（OGT）的功能来减少GOLGA8B的O-糖基化修饰，进而降低GOLGA8B的水平，抑制STAT3的磷酸化，最终导致细胞凋亡。
临床样本
本研究收集了30名接受减瘤手术的上皮性卵巢癌患者的肿瘤组织样本，以及30名因良性疾病接受卵巢切除术的正常卵巢组织样本作为对照。所有样本的病理诊断由两位资深病理学家独立审核并确认。研究方案已获得伦理委员会的批准。
GAS5促进卵巢癌细胞凋亡
对GEPIA2数据库的分析显示，卵巢癌组织中GAS5的表达水平显著低于正常卵巢组织（图1A-B）。Kaplan-Meier生存分析表明，GAS5表达水平低的患者总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著短于GAS5表达水平高的患者（图1C-D）。生物信息学结果一致，通过对30对正常卵巢组织和卵巢癌组织进行GAS5 mRNA表达的测量……
讨论
随着对非编码RNA研究的深入，长链非编码RNA（lncRNAs）在卵巢恶性肿瘤发生和发展中的作用受到越来越多的关注。本研究重点关注具有明确肿瘤抑制作用的lncRNA GAS5，系统探讨了其在卵巢癌中的表达模式、生物学功能及调控机制。我们不仅证实了GAS5通过促进细胞凋亡发挥肿瘤抑制作用……
结论
总之，本研究揭示了lncRNA GAS5在卵巢癌中的肿瘤抑制作用及其调控细胞凋亡的分子机制。我们发现GAS5通过减少GOLGA8B蛋白的O-糖基化修饰（特别是S58位点）、降低蛋白质稳定性来抑制STAT3的磷酸化，最终诱导卵巢癌细胞的凋亡。这项研究不仅扩展了我们对lncRNAs和蛋白质转录后修饰作用的理解……
伦理批准声明
不适用。人类实验
已获得哈尔滨医科大学第一附属医院伦理委员会的批准（2025IIT39）。动物实验
已获得哈尔滨医科大学第一附属医院动物护理和使用委员会的批准（YS338）。临床试验
不适用。作者贡献
R.C和Y.W负责研究的构思和设计。R.C和J.W进行了实验。Z.W、G.Z、J.Z和W.L分析了数据。R.C撰写了论文。Y.W和J.W编辑了论文。所有作者均阅读并同意了最终版本的手稿。患者发表同意书
不适用。资金声明
本研究得到了哈尔滨医科大学第一附属医院转化研究项目的支持，项目编号：2020HX029。作者贡献声明
陈仁林：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、软件使用、资源提供、项目管理、方法学设计、数据整理、概念构建。
王娇：撰写 – 审稿与编辑、验证、数据分析。
王泽宇：软件使用、方法学设计、数据分析。
赵国霞：软件使用、资源提供、数据分析。
张静静：软件使用、资源提供、方法学设计。
刘伟和：软件使用、方法学设计、数据整理。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
不适用。
