《Human Immunology》：Susceptibility associations of HLA class II gene polymorphisms in oral submucous fibrosis derived oral squamous cell carcinoma
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HLA-II类基因DRB1*10、DPB1*02/04/05及DRB1*16-DPB1*02/05单倍型与OSF易感性和OSCC进展风险相关。通过比较OSF-derived OSCC、OSF及健康人群的HLA基因型分布，发现特定等位基因和单倍型频率差异显著，提示免疫遗传因素在OSF恶变中起关键作用。
谭一思|肖瑶|黄晓琴|刘敏娜|周创|叶瑶|谭瑾|胡春
湖南中医药大学中西医结合学院，中国长沙410208
摘要
目的
本研究旨在探讨人类白细胞抗原（HLA）II类（DRB1、DQB1、DPB1）等位基因和单倍型与口腔黏膜下纤维化（OSF）及其进展为口腔鳞状细胞癌（OSCC）的易感性之间的关联。方法：纳入了54例OSF进展为OSCC的患者、53例OSF患者和56名健康对照组。使用聚合酶链反应-序列特异性引物（PCR-SSP）对HLA II类基因进行分型，并计算等位基因和单倍型的频率以及连锁不平衡（LD）程度。比较各组之间的等位基因和单倍型频率及相对风险。结果：发现4个HLA II类等位基因和5个单倍型与OSCC和OSF的风险变化相关。与对照组相比，OSCC患者的DPB1*02、DPB1*04、DPB1*05、DRB1*16-DPB1*02和DRB1*16-DPB1*05等位基因频率较低，显著降低了OSCC的风险（OR < 1，P < 0.05）；而DRB1*14-DPB1*02等位基因频率较高，显著增加了OSCC的风险（OR > 1，P < 0.05）。OSF患者的DRB1*10等位基因频率较高，与OSF的发生呈正相关（OR > 1，P < 0.05）。与OSF患者相比，OSCC患者的DRB1*10、DPB1*02、DPB1*04和DPB1*05等位基因频率较低，与OSCC风险呈负相关（OR < 1，P < 0.05）；而DRB1*11-DQB1*06和DRB1*14-DPB1*02等位基因频率较高，显著增加了OSCC的风险（OR > 1，P < 0.05）。结论：研究表明，HLA-DRB1*10、DPB1*02、DPB1*04、DPB1*05、DRB1*16-DPB1*02和DRB1*16-DPB1*05等位基因可能对OSF进展为OSCC具有保护作用；相反，DRB1*14-DPB1*02显著增加OSCC的风险，而DRB1*11-DQB1*06和DRB1*14-DPB1*02可能促进OSF向OSCC的进展。此外，DRB1*10可能是OSF的易感基因，但也可能抑制其向OSCC的进展。
引言
口腔黏膜下纤维化（OSF）是一种慢性、进行性且不可逆的胶原代谢紊乱疾病，其特征是免疫调节失调，最终导致口腔黏膜硬化、功能受损，并可能进展为口腔鳞状细胞癌（OSCC）[1]。因此，世界卫生组织将其归类为潜在的口腔恶性肿瘤[2]。每年有超过30万例口腔癌病例，其中OSCC占90%以上，预后较差——5年生存率仅为40–60%——已成为全球口腔健康问题的重要组成部分[[3]，[4]，[5]]。OSF的恶性转化风险与环境因素（如嚼槟榔、吸烟、饮酒和营养缺乏）及遗传易感性密切相关[[6]，[7]，[8]，[9]]。然而，并非所有暴露于这些环境因素的人都会发展为OSF或发生恶性转化。因此，遗传易感性在从健康状态到OSF，以及从OSF到OSCC的进展过程中起着更为重要的作用。
近年来，人们对OSF的易感性和其致癌机制的关注日益增加。人类白细胞抗原（HLA）II类等位基因作为免疫细胞识别、免疫反应诱导和疾病易感性的标志物，已被证明与OSF和OSCC相关[[10]，[11]，[12]，[13]]。高度多态性的HLA基因已成为免疫相关疾病研究的关键焦点[14]。然而，由于HLA区域存在广泛的连锁不平衡（LD），对这些基因的研究仍然非常复杂[15,16]。明确该区域的具体单倍型有助于识别与疾病相关的易感等位基因或影响疾病表型特征[17,18]。
尽管关于OSCC的研究较多，但防止OSF进展为OSCC具有更大的公共卫生意义和临床价值。然而，由于难以获取OSF进展为OSCC的临床样本，目前关于OSF恶性进展的易感性关联的研究非常有限。本研究是中国首次探讨HLA II类基因与OSF恶性转化易感性之间关联的研究。
在本研究中，我们对OSF进展为OSCC的患者、OSF患者和健康个体的HLA II类区域进行了等位基因分型，重点关注DRB1、DQB1和DPB1位点。通过这一分析，我们确定了具有显著易感性或保护作用的等位基因和单倍型，并阐明了HLA II类基因在这些疾病发病机制中的作用。这些发现有望促进早期诊断、疾病预防和个性化治疗策略的发展。
研究样本量计算
使用G * Power 3.1.9.6（德国北莱茵-威斯特法伦大学Heinrich Heine大学）计算得出，本研究至少需要108名参与者，每组36人（实际功效值Power = 0.804）。最终共有163名参与者参与了本研究。事后功效分析显示，双侧显著性水平α = 0.05，Cohen's w = 0.3，自由度df = 2，统计功效值为0.939。
研究参与者的人口统计特征
本研究共纳入163名参与者，包括54例OSF进展为OSCC的患者、53例OSF患者和56名健康对照组。三组参与者的口腔黏膜表现存在明显差异（图1）。54例OSCC患者中，46名为男性（85.5%），8名为女性（14.8%），首次就诊时的中位年龄为52岁（范围31–81岁），所有病例均起源于OSF。病变部位包括舌部（33个肿瘤，61.1%）和口腔颊部（21个肿瘤）。
讨论
OSCC和OSF是两种相互关联的口腔疾病，OSF被视为可能进展为OSCC的癌前病变[6,27]。遗传因素，尤其是影响免疫调节的因素，在其发病机制中起着关键作用[28,29]。本研究探讨了HLA II类（DRB1、DQB1、DPB1）等位基因与OSF进展为OSCC的易感性之间的关联，发现了一些分布显著不同的等位基因和单倍型。
结论
本研究确定了可能与OSF及其进展为OSCC易感性相关的特定HLA II类等位基因和单倍型。HLA-DRB1*10、DPB1*02、DPB1*04、DPB1*05、DRB1*16-DPB1*02和DRB1*16-DPB1*05可能对OSF进展为OSCC具有保护作用；相反，DRB1*14-DPB1*02显著增加OSCC的风险，而DRB1*11-DQB1*06和DRB1*14-DPB1*02可能促进OSF向OSCC的进展。此外，DRB1*10可能是OSF的易感基因。
资助信息
本研究得到了湖南省教育厅重点科研项目（项目编号24A0269）和国家自然科学基金（项目编号82374530）的支持。
作者贡献声明
谭一思：撰写初稿、数据可视化、软件使用、资源准备、方法设计、实验实施、数据分析、概念构建。
肖瑶：资源准备、方法设计、实验实施、数据管理。
黄晓琴：方法设计、实验实施、数据管理。
刘敏娜：方法设计、实验实施、数据管理。
周创：方法设计、实验实施、数据管理。
叶瑶：实验实施、数据管理。
谭瑾：撰写修订稿、数据验证、项目监督。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
感谢所有参与本研究的志愿者以及湖南中医药大学第一附属医院的医学创新实验中心对研究的支持。
