《Frontiers in Oncology》：Trends and disparities in bone cancer mortality among US adults from 1999 to 2020: a joinpoint regression analysis based on the CDC WONDER database
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编者按：本研究通过分析1999-2020年美国CDC WONDER数据库，系统揭示了美国成人恶性骨癌死亡率呈总体上升趋势（AAPC=0.509%），并存在显著的性别、年龄、种族/民族、地域（如南部最高）及城乡差异。研究指出，人口老龄化、诊疗技术进步、治疗局限性（尤其是对老年患者）及持续的健康不平等是主要驱动因素。2013年后的死亡率加速上升可能与阿片类药物危机、医疗政策实施差异等复杂因素相关，凸显了当前公共卫生策略在弥合差距方面的不足。该成果为针对高风险人群的精准公共卫生干预和资源分配提供了关键证据。
引言
骨恶性肿瘤虽然占所有恶性肿瘤的比例不足0.2%，但其侵袭性强、治疗难度大，常导致严重功能障碍和高死亡率，构成了重大的公共卫生挑战。在美国，每年约有3500例新发病例。其年龄分布呈双峰模式，第一个高峰出现在青少年和年轻成人，第二个高峰在老年群体，不同年龄组的病理亚型和预后存在显著差异。
近几十年来，其治疗模式经历了深刻变革，从单纯的截肢术发展为包含新辅助化疗、保肢手术、放疗以及日益增多的靶向治疗在内的多学科综合治疗。这些进步显著改善了生存结局，尤其是在儿童和青少年患者中。然而，这些治疗获益是否已转化为长期的人群层面死亡率下降，特别是在成年患者中，由于缺乏来自大型全国性数据库的有力证据，目前仍不清楚。
现有关于骨癌生存和死亡率的研究存在重要局限性。大多数研究聚焦于儿童、青少年或特定组织学亚型（如骨肉瘤或尤文肉瘤），缺乏对所有成年年龄组的全面评估。许多报告基于单中心经验或区域性癌症登记数据（如SEER数据库），其普遍性可能受限。尽管骨癌结局中存在显著的种族、社会经济和地域差异已被充分记录，但这些健康不平等在过去二十年的动态趋势仍知之甚少。一个关键问题持续存在：非西班牙裔黑人、低社会经济地位地区居民以及农村社区居民的生存劣势是否持续存在、扩大或缩小，这对设计有针对性的公共卫生干预至关重要。
CDC WONDER数据库提供了一个全面且公开可访问的全国死亡率登记库，为系统研究罕见疾病的长期趋势及相关健康不平等提供了独特资源。其覆盖全美所有县，支持跨多个维度的详细分层分析。Joinpoint回归模型是一个强大的统计工具，可识别死亡率趋势的转折点，并量化特定时期的年度百分比变化，从而揭示政策变化和治疗进展等公共卫生事件的潜在影响。
因此，本研究旨在利用权威的CDC WONDER数据库，对1999年至2020年间美国25岁及以上成年人的骨癌相关死亡率进行全面分析。我们将描述总体时间趋势，并考察按关键人口学维度（包括性别、年龄、种族/民族和地理区域）的差异。研究结果有望为评估当前预防和治疗策略的有效性、识别持续高风险人群、揭示动态健康不平等以及为未来资源分配和精准公共卫生规划提供关键证据。
材料与方法
数据来源：本研究使用了来自CDC WONDER多死因数据库的公开数据。CDC WONDER系统汇编了源自美国所有死亡证明的死亡率数据，每年记录超过280万例死亡。我们提取了1999年至2020年间，年龄在25岁或以上、根本死因被归类为骨和关节软骨恶性肿瘤的所有记录。
病例选择与分类：提取了1999年1月1日至2020年12月31日期间的所有死亡记录，筛选标准包括：根本死因为ICD-10代码C40–C41；年龄组为25岁及以上；居住地为美国所有50个州和华盛顿特区。人口统计学变量包括：性别（男、女）；年龄组（25-34、35-44、45-54、55-64、65-74、75-84、≥85岁）；种族/民族（黑人或非裔美国人、白人、西班牙裔或拉丁裔）；美国人口普查区域（东北部、中西部、南部、西部）。
统计分析：计算了1999年至2020年每年的粗死亡率和年龄调整死亡率（AAMR）。AAMR使用基于2000年美国标准人口的直接标准化法计算。死亡率以每10万人口表示，并附有相应的95%置信区间。使用美国国家癌症研究所开发的Joinpoint回归程序分析死亡率的时间趋势。该模型识别趋势中的显著变化点，并计算每个分段的年度百分比变化（APC）以及整个时期的平均年度百分比变化（AAPC），均提供95%置信区间。使用蒙特卡洛置换法评估统计学显著性，p值<0.05被认为具有统计学意义。最大变化点数设置为3，变化点之间的最小数据点数为4。
所有分析均按性别、年龄组和种族/民族进行分层。由于西班牙裔或拉丁裔人群的年度病例数较少，仅报告其总体趋势，未进行Joinpoint分析。根据CDC WONDER数据使用协议，每年死亡率计数少于10例的数据被抑制以保护隐私；此类年份在趋势分析中作为缺失值处理。
结果
恶性骨癌死亡的整体特征：1999年至2020年间，美国成人共报告了25，859例恶性骨癌死亡。男性占55.54%（14，363例），女性占44.46%（11，496例）。按年龄组分析，75岁及以上的个体占病例的最大比例（37.30%，9，646例），其次是65-74岁（19.68%，5，088例）、55-64岁（15.74%，4，070例）、25-44岁（16.15%，4，176例）和45-54岁（11.13%，2，879例）。按种族/民族划分，大多数死亡发生在白人中（85.95%，22，226例），其次是黑人或非裔美国人（10.99%，2，841例）和西班牙裔或拉丁裔人（3.06%，792例）。从地理上看，美国南部地区的死亡人数最多（42.07%，10，878例），其次是西部（21.45%，5，547例）、中西部（20.93%，5，411例）和东北部（15.56%，4，023例）。
年龄标准化死亡率趋势：1999年至2020年间，一般人群中恶性骨癌的AAMR从1999年的每10万人0.528例上升至2020年的每10万人0.599例。Joinpoint回归分析显示，22年期间的AAPC为0.509，表明死亡率总体呈统计学显著上升趋势。进一步分析基于显著变化点识别出三个不同的时间段：1999-2014年死亡率无显著下降；2014-2018年死亡率上升；2018-2020年死亡率再次下降，后两个时间段的变化无统计学显著性。
按人口学特征分层的死亡率趋势
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性别差异：男性的AAMR（0.712/10万）高于女性（0.446/10万）。两性在研究期间均呈现总体死亡率上升趋势。Joinpoint分析揭示了不同的时间趋势：男性死亡率在1999-2013年间无显著下降，随后在2013-2020年间显著上升；女性死亡率在1999-2013年间无显著缓慢下降，随后在2013-2020年间显著上升。
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年龄组差异：死亡率随年龄增长呈现明显的梯度上升。≥85岁年龄组的AAMR最高，为每10万人3.430例，其次是75-84岁年龄组、65-74岁年龄组等，年轻年龄组的死亡率较低。
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种族/民族差异：黑人或非裔美国人的AAMR最高，为每10万人0.584例，其次是白人（0.561/10万）和西班牙裔或拉丁裔人（0.335/10万）。观察到不同的死亡率趋势：黑人或非裔美国人呈持续上升趋势；白人死亡率在1999-2005年间无显著上升，在2005-2009年间下降，随后在2009-2020年间显著上升；由于病例数有限，西班牙裔或拉丁裔人群仅报告总体趋势。
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地域差异：按美国人口普查区域分析显示，南部的AAMR最高，为每10万人0.614例，其次是西部、中西部和东北部。各区域的死亡率趋势各异：东北部和中西部呈无显著上升趋势；南部和西部则呈现显著的总体上升趋势，且均可进一步分为前期的无显著下降阶段和后期（2012年后）的显著上升阶段。
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城市化水平差异：非大都市区居民的AAMR（0.698/10万）高于大都市区居民（0.511/10万）。趋势分析显示，非大都市区死亡率呈稳定上升趋势；大都市区也呈现总体上升趋势，可分为1999-2013年的无显著下降阶段和2013-2020年的显著上升阶段。
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各州死亡率趋势：美国各州的恶性骨癌死亡率存在显著地理差异。密西西比州的AAMR最高，为每10万人1.355例，其次是阿肯色州、路易斯安那州、阿拉巴马州和俄克拉荷马州，其中许多州位于南部。相比之下，华盛顿特区的AAMR最低，其次是康涅狄格州和北达科他州。
讨论
这项基于具有全国代表性的CDC WONDER数据库对美国成人恶性骨癌死亡率趋势进行的综合分析揭示了若干关键的公共卫生见解。研究发现表明，年龄调整死亡率呈现统计学显著的总体上升趋势，不同人口学和地理亚组之间存在显著且持续的健康不平等，并且在2010年代初期出现了一个关键的转折点，导致几乎所有人群的死亡率轨迹转为上升。这些模式对于理解骨恶性肿瘤的流行病学演变、评估治疗策略以及指导未来的公共卫生干预具有重要意义。
人口老龄化是死亡率上升趋势的主要驱动力。数据显示，≥75岁的患者占所有死亡病例的37.30%，其AAMR显著高于年轻群体。老年人主要受到对化疗反应较差的组织学亚型影响。此外，多种合并症、体能状态受损和器官储备减少常常限制了他们耐受根治性手术或强化化疗的能力，导致治疗不足和疗效降低。最年长年龄组的持续扩张直接导致了总体死亡率的上升。
不断演变的诊断实践和死亡证明标准也影响了观察到的趋势。计算机断层扫描、磁共振成像和正电子发射断层扫描等先进影像技术在过去的二十年中日益普及。这提高了在解剖结构复杂区域或生长缓慢的骨恶性肿瘤的检出率，而这些肿瘤以往可能仅在尸检时才发现。同时，死因报告准确性的提高可能导致更多死亡被正确归因于骨恶性肿瘤，增加了病例发现率，这在统计上表现为死亡率上升。
尽管治疗取得进展，但局限性仍然显著。虽然多学科综合治疗方法彻底改变了儿童和青少年骨肉瘤及尤文肉瘤的治疗，但这些成功并未同等地转化为成年和老年患者的生存获益。对于转移性、复发性或难治性疾病患者，有效的二线疗法仍然严重缺乏。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂带来了希望，但其适用性和疗效持续时间仍然有限。这种治疗上的不平衡意味着，大量且不断增长的成年患者并未完全受益于近期的医学进展。恶性骨癌死亡率的总体上升趋势，与聚焦于儿童、青少年或特定病理亚型的研究报告的生存率改善形成鲜明对比，反映了主要影响成年人群的人口结构变化、诊断演变和治疗局限性之间的复杂相互作用。
分析证实，死亡率负担高度集中在社会经济和地理上处于不利地位的群体，揭示了深刻的健康不平等。种族差异仍然显著，黑人或非裔美国居民的AAMR持续高于白人居民。这些差异反映了系统性障碍，包括保险覆盖不足、获得专业肉瘤中心的机会有限、诊断时分期较晚、对医疗系统的不信任以及临床试验参与率较低。
地域差异同样令人担忧。美国南部的死亡率显著超过其他地区，密西西比州、阿肯色州和阿拉巴马州是“癌症带”内负担特别高的地区。这些地区的特点是贫困率较高、教育程度较低、未参保率较高、医疗资源较少以及不健康行为的流行率较高，这些条件阻碍了有效的癌症预防、早期发现和治疗。
城乡差异是健康不平等的另一个关键维度。非大都市区居民的死亡率显著高于大都市区居民。地理隔离造成了主要的就医障碍，包括前往专业中心的长途跋涉、高昂的交通费用、工资损失以及参加随访的困难。这些障碍常常导致诊断延迟、治疗依从性降低和护理中断，均对生存结局产生不利影响。
Joinpoint回归分析揭示了一个关键且令人担忧的死亡率趋势转变：在1999年至大约2013年期间的缓慢下降或相对稳定之后，从2013年左右开始，几乎所有亚组的死亡率都开始持续且具有统计学意义的加速上升。尽管并非所有时间段都达到统计学显著性，但考虑这些趋势的潜在临床和流行病学意义是重要的，因为统计学不显著性并不一定意味着缺乏临床相关性，特别是在病例数较少可能限制统计功效的罕见疾病背景下。
观察到的1999-2014年无显著下降趋势代表了一个为期15年的骨癌死亡率适度下降时期。虽然这一趋势未达到统计学显著性，但从历史背景来看，其临床意义变得明显。这一时期恰逢骨癌管理领域几项重要进展的实施，包括结合新辅助化疗与保肢手术的多模式治疗方案的精进、用于手术规划的改进的影像技术以及增强的支持性护理措施。这种下降的渐进性可能反映了这些循证实践在医疗系统中缓慢但稳定的采用，益处逐渐在人群层面累积。年度百分比变化的幅度虽然不大，但表明该时期的治疗创新可能产生了有意义的临床影响，并开始转化为人群层面的死亡率降低。
同样，2014-2018年无显著上升趋势尽管缺乏统计学意义，也值得临床关注。该年度百分比变化的幅度是巨大的，表明可能存在有意义的趋势，可能由于该时间段相对较短以及这种罕见疾病的事件数量有限而未达到显著性。这一时期恰逢医疗保健领域的若干令人担忧的发展，包括阿片类药物流行的高峰期、预防性护理和早期检测项目可能受到干扰，以及人口结构向老龄化、基线癌症风险更高的方向转变。这种趋势在多个人口学亚组中的一致性及其与前一个下降时期的对比，突显了其临床意义。
2018-2020年最后一段尽管统计学不显著，也值得考虑。虽然该时间段持续时间短限制了得出明确结论的能力，特别是考虑到2020年COVID-19大流行的潜在混杂效应，但这一趋势可能代表了改善的早期信号。潜在影响因素可能包括医疗可及性扩展的全面实施、复杂癌症护理协调性的改善，或新兴治疗方法的早期采用。这一趋势的方向，虽然不具统计学显著性，但为监测未来发展奠定了基础，并可能为持续监测的预期提供信息。
在检查人口学亚组时，几个不显著的趋-势也具有临床考量价值。例如，在某些地理区域和种族/民族群体中，不显著的趋-势可能反映了由于样本量限制而尚未能被统计学检测到的新兴差异或改善，但可能代表了有针对性的公共卫生干预的重要早期信号。随着更长的随访期或与其他健康指标整合，这些趋-势可能变得更加明显。监测这些模式的临床相关性在于其有潜力为主动而非被动的公共卫生响应提供信息。
重要的是要强调，我们的解释仍然保持适当的谨慎，因为不显著的趋-势可能代表随机变异。然而，当置于更广泛的医疗系统演变、人口结构转变、已知的治疗进展和已记录的政策变化的背景下考虑时，这些时间模式可能提供超越其统计学显著性的宝贵见解。这种细致的解释对于像骨癌这样的罕见疾病尤为重要，在这些疾病中，小样本量和多种竞争因素的综合作用可能掩盖了仍有意义的趋势，而这些趋势对患者护理和公共卫生规划具有影响。
死亡率趋势转折的关键时间点需要仔细分析，以了解潜在的潜在驱动因素。这一时期恰逢美国阿片类药物流行的升级和高峰期。从2010年左右开始，阿片类药物危机通过多种可能间接影响癌症死亡率的途径，对公共卫生系统施加了前所未有的压力：资源转向过量预防和成瘾治疗，可能减少了对癌症控制计划的投入；对阿片类药物处方（包括用于癌症患者姑息治疗的处方）的更严格监管，可能损害了疼痛管理的质量和可及性；此外，阿片类药物过量死亡本身也导致了总体死亡率的上升。
与此同时，2010年颁布的《患者保护与平价医疗法案》逐步实施。尽管ACA旨在通过医疗补助扩展和健康保险市场改善医疗可及性并降低未参保率，但其效果出现有明显的时间滞后，并且在各州之间存在显著差异。值得注意的是，本研究中确定的死亡率最高的许多南部州，正是那些选择不扩展医疗补助的州，这表明ACA不足以缓解这些地区先前存在的健康劣势，并且可能最初未能阻止差距的进一步扩大。
与所有大型数据库研究一样，本研究存在若干重要的局限性，在解释结果时应予以考虑。最重要的是，使用汇总数据本质上限制了因果推断，并引入了生态学谬误的可能性。作为一项生态学研究，我们的发现揭示了群体层面的关联，而不是在个体层面建立因果关系。观察到的种族和地域差异可能受到未测量的混杂因素的影响，例如这些群体内的社会经济地位、教育程度、医疗可及性、保险状况和行为因素。个体层面的风险因素不能直接从人群层面的关联中推断出来，我们观察到的群体层面模式不应外推以预测个体结果。这种生态学设计限制了我们确定人口学和地理死亡率差异是反映了真实的生物或遗传易感性，还是主要由不同的医疗可及性、治疗质量或其他未测量的社会健康决定因素驱动的能力。
其次，缺乏详细的临床病理学信息极大地限制了我们解释的深度和细微差别。CDC WONDER数据库依赖死亡证明和ICD-10代码，缺乏关键的临床细节，包括：具体的组织学亚型（如骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤、未分化多形性肉瘤），这些亚型的预后和治疗反应差异巨大；肿瘤分期信息，这是生存期最强的预测因子；详细的治疗方式（如保肢与截肢的手术方法、具体的化疗方案和剂量、放疗方案），这些直接影响结局；肿瘤特征（分级、解剖位置、手术切缘状态），这些影响预后；以及治疗反应和疾病进展标志物。缺乏这些精细的临床数据，使我们无法确定观察到的死亡率趋势是反映了疾病发病率的变化、组织学分布的改变、特定亚型治疗有效性的改善、分期迁移效应，还是治疗可及性和质量的变化。例如，我们无法区分某些人口学群体较高的死亡率是由于更具侵袭性的肿瘤生物学、诊断时分期较晚、次优治疗还是其他因素。骨癌的临床异质性——从年轻患者中化疗敏感的骨肉瘤到老年患者中化疗耐药的软骨肉瘤——意味着人群层面的趋势可能掩盖了具有临床意义的重要亚型特异性模式。
第三，未测量的混杂因素可能显著影响结局：数据库不包括个体层面的社会经济地位、生活方式因素、合并症指数或环境暴露数据，所有这些都可能对生存结局产生实质性影响。数据的汇总性质使我们无法控制这些潜在的重要混杂因素，从而限制了我们识别驱动观察到的差异的具体机制的能力。此外，我们缺乏关于医疗系统因素的信息，例如获得专业肉瘤中心的机会、多学科团队护理、临床试验参与情况以及遵循循证治疗方案的依从性，所有这些都被已知会显著影响骨癌结局。
第四，生态学研究设计可能掩盖了人口学群体内部的重要异质性。例如，将所有个体汇总在种族/民族类别中，可能掩盖了基于原籍国、文化适应状况或群体内部社会经济地位等因素的重要结局差异。同样，在州或区域层面的地理分析可能无法捕捉到可能显著影响死亡率模式的医疗基础设施、专科医生可及性或人口特征的局部差异。随着时间的推移，诊断实践、编码准确性和死亡证明质量的变化也可能导致并不反映疾病发病率或病例死亡率真实变化的表观时间趋势。
尽管存在这些局限性，我们的研究设计非常适合其主要目标：描述人群层面的死亡率趋势、识别高风险群体和地区，并为公共卫生规划和资源分配提供证据。CDC WONDER数据提供的全国代表性和长期随访，为理解骨癌等罕见疾病的流行病学模式提供了独特优势。然而，我们的发现应被视为假设生成，需要通过具有详细临床和社会人口学数据的个体水平研究来验证，以建立因果机制并为有针对性的干预提供信息。未来的研究应优先考虑将死亡率数据库与临床登记处结合起来的关联研究、多机构临床数据库研究以及旨在调查骨癌患者社会人口学因素、临床特征、治疗模式与结局之间关系的前瞻性队列研究。
总之，这项分析揭示了一个令人担忧的公共卫生现实：在21世纪的前二十年，美国成人的恶性骨癌死亡率显著上升，与预期的下降趋势相反。横跨种族、地域和城乡维度先前存在的健康不平等不仅持续存在，而且有所加剧。最值得注意的是，大约在2013年的一个关键转折点标志着几乎所有亚组的死亡率轨迹加速上升，这可能与同时期的阿片类药物危机和复杂的医疗政策相互作用有关。这些发现突显了令人震惊的不足——当前的治疗进展和公共卫生策略未能平等地惠及所有患者群体，也未能有效减少健康差异。需要通过有针对性的、多部门的方法进行紧急干预，包括增加对服务不足地区的医疗投资、制定针对弱势群体的临床指南以及消除医疗可及性障碍的政策，以扭转不断上升的死亡率趋势，并推进癌症预防和控制领域的健康公平。
