《Frontiers in Immunology》：Inflammation dynamics modulate periodontal stem cell fate and function
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本综述精要阐述了牙周组织中干细胞与炎症微环境之间的动态对话。慢性炎症（如牙周炎）可破坏牙周间充质干细胞的稳态，通过NF-κB、JAK-STAT等信号通路，导致其干细胞特性丧失、成骨分化受损，并驱动其走向功能耗竭或衰老。而炎症的消退是一个主动过程，特异的促消退脂质介质（SPMs，如RvE1、MaR1等）能通过调控AMPK-SIRT1等代谢通路及表观遗传重编程，恢复干细胞功能和再生潜能。本文深入比较了牙周与骨髓来源MSCs对炎症响应的差异，为开发以炎症消退和干细胞重编程为靶点的牙周再生治疗策略提供了新见解。
炎症与消退：牙周干细胞命运的二元交响曲
牙周组织是一个结构复杂的系统，由软硬结缔组织构成，为牙齿提供解剖稳定性和功能支持。牙周多组织界面持续承受着机械力和微生物挑战，其完整性的维持依赖于牙周韧带、牙龈、牙槽骨和血管周围等多个区域栖息的多种干细胞和祖细胞群所维持的强大再生机制。在稳态条件下，免疫细胞与间充质干细胞（MSCs）之间的协调互动，维持着一个支持组织稳态和修复的再生微环境。
然而，在如牙周炎这类长期、未解决的炎症状态下，这种平衡被打破。持续的炎症因子、微生物信号和氧化应激作为破坏性信号，重编程了局部干细胞的转录、代谢和表观遗传景观。结果，它们的自我更新能力、谱系定向、免疫调节功能和修复潜能均受到损害。
2 炎症信号破坏稳态干细胞生态位并改变其命运
牙周组织内包含多种常驻的干细胞和祖细胞群，包括牙周膜干细胞（PDLSCs）、上皮干细胞（ESCs）和牙龈间充质干细胞（GMSCs），它们共同维持组织完整性并在损伤时驱动组织再生。在稳态条件下，常驻干细胞定期暴露于低水平的微生物挑战，但这通常通过粘膜耐受和平衡的先天免疫监视被控制。在慢性炎症（如牙周炎）期间，免疫信号传导失调，导致细胞持续暴露于IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17和干扰素等细胞因子。这些信号激活NF-κB、JAK-STAT和IRF家族转录因子等下游通路。虽然这些通路可能短期增强干细胞增殖或动员，但长期来看，它们会促进干细胞耗竭、谱系分化偏倚、静息态丧失和再生能力受损等有害结果。
这种炎症重编程不仅改变了牙周干细胞的内在特性，也重塑了其周围的生态位。炎症扰乱Wnt、Notch、BMP和TGF-β等引导干细胞命运的关键形态发生通路，使分化偏向成纤维化等再生能力较弱的谱系。Hedgehog、EGF和FGF等对生态位组织和基质支持至关重要的信号传导也因炎症而中断，导致血管动力学、细胞外基质组成和氧合的异常。这些生态位层面的变化与细胞内的转录、代谢和信号传导改变协同作用，形成一个正反馈循环，使干细胞功能障碍持续存在。
3 牙周干细胞内的表观遗传和转录重编程
炎症通过重塑干细胞的转录和表观遗传景观产生长期影响。暴露于促炎细胞因子和微生物配体可诱导稳定的染色质重塑和基因表达改变，这种现象类似于“炎症印迹”，涉及启动子CpG去甲基化以及H3K4me3和H3K27ac等组蛋白修饰在调控炎症和谱系相关基因位点的变化。促炎细胞因子、趋化因子和生长因子汇聚于NF-κB、AP-1和STAT通路，这些通路募集染色质修饰复合体到特定的启动子和增强子，导致炎症和谱系调控位点的H3K27ac/H3K4me3富集、染色质可及性增加和转录因子结合增强。这些表观遗传编码的变化改变了干细胞和祖细胞对后续刺激的反应性，可能强化了适应不良的免疫-基质反馈环路。
4 谱系偏倚、干细胞耗竭与成骨潜能
慢性炎症对常驻干细胞和祖细胞施加持续应激，导致其分化潜能发生适应不良的偏移。在牙周组织中，持续的炎症信号会损害其干细胞特性，降低其分化为成骨细胞、牙骨质细胞和成纤维细胞等特化细胞类型的能力，从而削弱了晚期牙周病中特有的再生能力。促炎细胞因子如TNF-α、IL-1和IFN-γ会扰乱成骨转录程序，同时上调成纤维化或成脂调节因子如PPARγ和TGF-β。这些效应通过NF-κB和MAPKs等下游信号轴的激活而得到进一步稳定，从而重编程干细胞命运。
值得注意的是，牙周膜干细胞和相关牙周MSCs通常表现出比骨髓MSCs更高的增殖能力，但基线成骨输出略低。它们的成骨作用容易被TNF-α等炎症介质抑制，而在类似条件下，TNF-α甚至可能增强骨髓MSCs的成骨标志物表达。这些来源依赖性差异表明，牙周MSCs可能特别容易受到炎症性谱系偏斜和耗竭的影响。慢性炎症还会促进干细胞亚群的过早衰老或功能耗竭，特别是长期暴露于氧化应激和细胞因子信号下。衰老相关分泌表型因子（包括IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶）的上调是关键特征。衰老细胞失去其增殖和分化能力，并可能通过旁分泌信号进一步维持局部炎症。此外，以糖酵解通量增加和线粒体功能障碍为特征的代谢重编程强化了这种耗竭状态。即使炎症触发因素被移除，这些印迹改变也可能持续存在，限制了再生疗法的有效性。
5 炎症消退与牙周干细胞重编程
炎症相关的干细胞重编程是可逆的。在炎症的消退阶段，特异的促消退脂质介质（SPMs）——包括消退素（如RvE1、RvD1）和马雷烯素（如MaR1）——可以部分逆转炎症诱导的表观遗传改变。在骨髓MSCs中，这些信号调节组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和TET酶等染色质调节因子，恢复成骨和基质调节基因启动子的可及性。
表观遗传机制在炎症消退期间恢复干细胞功能中起着关键作用。炎症诱导的抑制性组蛋白标记H3K27me3在成骨和基质基因（如RUNX2和COL1A1）启动子处的富集限制了PDLSCs的分化，而通过去甲基酶活性和促消退信号释放这种表观遗传刹车，可以恢复再生程序。SPMs如消退素E1（RvE1）和马雷烯素1（MaR1）已被证明在炎症条件下能增强PDLSCs的活力、迁移和成骨/牙骨质分化能力，这表明它们可能部分通过使关键成骨位点的染色质状态和转录可及性正常化来发挥作用。此外，消退与代谢恢复相关：炎症驱动糖酵解和线粒体功能障碍表型，而SPMs促进氧化代谢、自噬和改善生物能量平衡。在牙周基质细胞中，MaR1通过涉及GSK-3β/β-catenin和相关代谢调节因子的信号通路增强其存活和修复能力。
在牙周环境中，研究最充分的SPMs包括消退素、脂氧素、保护素和马雷烯素，它们通过ALX/FPR2、ChemR23和GPR32等特定G蛋白偶联受体发挥作用。这些受体的结合启动信号通路，减弱NF-κB激活，抑制炎症小体成分的表达，并促进IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子的表达。重要的是，SPMs已被证明可以直接作用于间充质基质细胞（MSCs），在炎症条件下减轻炎症表型并恢复其再生能力。在暴露于LPS、TNF-α或IL-1β的人PDLSCs中，SPMs增强了成骨和牙骨质分化，部分通过增加成骨调节因子（包括RUNX2和BMP2）的表达，同时抑制促炎介质来实现。这些效应共同表明了炎症祖细胞群内分化和免疫调节基因程序的再平衡。同时，新出现的证据表明SPMs有助于代谢恢复：MaR1和相关介质改善线粒体功能，减少氧化应激，并在炎症挑战下促进牙周膜细胞的存活和修复能力。
6 干细胞生态位的恢复
炎症的消退需要重建一个功能性的牙周干细胞生态位。这个高度组织化的微环境整合了血管、神经、免疫和基质区室，以调节常驻祖细胞（如PDLSCs和牙龈MSCs）的存活、静息和分化。炎症的消退部分通过募集和稳定免疫调节细胞类型——最主要的是FOXP3+调节性T细胞和促消退的M2样巨噬细胞——来恢复这些生态位的结构和信号平衡。这些细胞分泌抗炎细胞因子（包括IL-10和TGF-β）以及营养介质和生长因子，支持细胞外基质重塑、上皮屏障完整性、神经血管稳定和血管生成，从而创造一个促再生的微环境。
在此背景下，免疫细胞、基质细胞和内皮细胞与干细胞和祖细胞的空间邻近性，使得它们能够通过细胞-细胞接触和可溶性介质进行直接交流，根据局部再生需求重建适当的极性、静息或增殖信号。血管和血管周围区域尤其重新承担其调节枢纽的角色：内皮和壁细胞来源的信号有助于使氧张力和代谢物梯度正常化，提供血管分泌和趋化因子信号，并调节邻近干细胞的代谢和转录状态，以利于有序的牙周修复而非慢性重塑。重要的是，生态位的恢复不是被动的重置，而是一个涉及牙周微环境外在和内在成分的主动重组过程。在细胞内层面，这种重新校准包括炎症信号级联的减弱、成骨/牙骨质转录程序（包括RUNX2和相关调节因子）的正常化，以及代谢从炎症相关的糖酵解向更平衡的氧化磷酸化和线粒体功能转变。
间充质祖细胞采用能暂时耦合免疫调节和再生作用的转录谱：发炎但正在消退的基质细胞减少分解代谢介质（如IL-6、IL-8和基质降解酶）的表达，同时增加支持基质重塑、血管稳定性和上皮修复的抗炎和营养因子。这表明存在一种反馈机制，即干细胞/祖细胞在参与组织重建的同时，也帮助塑造免疫环境。这些“混合”状态在牙周生态位中的稳定性和异质性仍然是活跃的研究领域。因此，成功的消退既恢复了牙周祖细胞的内在再生能力，也恢复了生态位协调牙周膜、骨骼、牙骨质和上皮区室修复的能力。
