《Frontiers in Oncology》：Predictive value of the systemic immune-inflammation index combined with the prognostic nutritional index for postoperative recurrence in early-stage cervical cancer: evidence from a multicenter cohort study
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本研究通过一项多中心回顾性分析，评估了结合系统性免疫炎症指数(SII)和预后营养指数(PNI)的联合评分对早期宫颈癌(ESCC)术后复发的预测价值。研究表明，较高的SII-PNI联合评分与复发风险显著增加独立相关(AUC: 0.743)，其预测效能优于单一指标。该组合评分有望作为一种经济有效、可重复的补充工具，用于优化术后患者的风险分层，指导辅助治疗和随访策略。
文章内容归纳
摘要
背景：越来越多的证据表明，免疫炎症状态和营养状况影响癌症的预后。本研究探讨了结合系统性免疫炎症指数(SII)和预后营养指数(PNI)的复合评分，在早期宫颈癌(ESCC)患者术后复发风险分层中的作用。
方法：这项多中心、回顾性研究纳入了403名经根治性手术治疗的早期宫颈鳞状细胞癌患者。基于受试者工作特征(ROC)曲线分析确定SII和PNI的最佳临界值，并使用内部自助法(1,000次重抽样)进行验证。采用Kaplan-Meier法评估疾病无进展生存期(DFS)，并使用多变量Cox比例风险模型量化预后关联。
结果：ROC分析得出SII和PNI的临界值分别为580.99和49.81，并用于患者分层。联合SII-PNI评分的预测性能优于单一指标，曲线下面积(AUC)为0.743。生存曲线显示，随着SII-PNI评分的升高，术后复发率呈阶梯式上升，组间差异具有统计学意义(log-rank P < 0.001)。在调整相关协变量后，联合SII-PNI评分与术后复发风险仍保持独立相关。
结论：在早期宫颈癌患者中，较高的SII-PNI评分与术后复发概率增加独立相关。尽管其区分能力为中等，但这种复合指数有望作为一种经济有效的补充工具，用于优化该人群的风险分层。
1 引言
宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。随着筛查计划的广泛实施以及诊疗方法的标准化，早期宫颈癌(ESCC)的检出率稳步提高，手术仍是主要的根治性治疗手段。尽管大多数早期患者预后良好，但部分患者会出现术后复发。复发不仅显著降低患者生存率，还会进一步增加后续治疗的压力和负担。因此，当前临床管理的一个关键挑战是如何在术后早期更准确地识别出高复发风险的患者，以优化随访强度和辅助治疗策略。现有的复发风险评估主要依赖于病理和临床分期变量(如肿瘤大小)。尽管这些因素具有确定的预后价值，但其临床效用受到获取延迟和依赖有创程序的限制。
近期的研究日益关注肿瘤相关炎症及患者的营养和免疫状态对肿瘤进展和复发的影响。因此，基于外周血的炎症和营养指数因其简便、廉价和可重复性，已成为预后研究的主要焦点。其中，系统性免疫炎症指数(SII)已被越来越多地认为是在多种恶性肿瘤中进行预后评估的有价值的标志物。最近的调查表明，将SII和预后营养指数(PNI)整合，能通过更有效地捕捉全身性炎症反应与营养-免疫状态之间的相互作用，提供额外的预后信息。与此概念一致，联合SII-PNI评分与重症社区获得性肺炎、胆管癌、胃癌和非小细胞肺癌的临床结局相关，凸显了其在实践中的潜在价值。然而，关于其在预测ESCC术后复发中的有用性的数据仍然匮乏。
2 方法
2.1 研究人群
这项回顾性、多中心研究分析了诊断为早期宫颈鳞状细胞癌(FIGO分期IA、IB和IIA1期)并接受根治性切除术的患者。数据来自四个参与机构的电子病历。由于数据库建立时间不同，具体数据收集时段各异。为最大限度减少选择偏倚并确保各中心内的代表性，在指定数据收集窗口期内严格实施连续入组。对符合入组标准的患者进行筛选，排除了临床/实验室数据不完整、伴发其他恶性肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病或可能影响血液参数的活动性感染的患者。所有诊断均经组织病理学确认为鳞状细胞癌，并根据2018年FIGO系统更新了肿瘤分期。最终，共有403名符合条件的患者被纳入最终分析。
2.2 协变量收集
从电子病历系统回顾性获取临床数据。人口统计学变量包括年龄和身体质量指数(BMI)。实验室参数，包括血小板计数(PLT)、中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)和血清白蛋白水平，采集自术前一周内的外周血样本，以确保反映术前基线状态。肿瘤相关特征包括FIGO 2018分期(IA、IB、IIA1)、脉管间隙浸润(LVSI)、肿瘤大小和淋巴结转移状态。还记录了关于放疗和化疗等治疗方式的信息。SII和PNI使用以下公式计算：SII = (NEU (×109/L) × PLT(×109/L))/LYM (×109/L)；PNI = 白蛋白 (g/L) + 5 × LYM(×109/L)。疾病无进展生存期(DFS)定义为从根治性手术日期到首次记录复发的间隔时间。对于无复发证据的患者，DFS在最后一次随访日期截尾。
2.3 统计分析
通过Shapiro-Wilk检验评估数据分布。符合正态分布的变量以均数(标准差)总结，并使用独立样本t检验进行组间比较。非正态分布变量以中位数(四分位距)表示，并使用Kruskal-Wallis检验进行分析。分类变量以频数和百分比报告，组间差异使用χ2检验评估。为评估对DFS的预后性能，采用了时间依赖性受试者工作特征(ROC)曲线分析。确定了SII和PNI的最佳临界值。DFS通过Kaplan-Meier法估算，组间差异通过log-rank检验评估。使用单变量和多变量Cox比例风险模型检验协变量与DFS之间的关联。为了全面评估SII和PNI与DFS的关系并探索其潜在非线性关联，将SII和PNI作为连续变量和由ROC曲线最佳临界值确定的二分类变量分别纳入Cox模型。此外，采用限制性立方样条(RCS)曲线研究其非线性关联。为了评估潜在的过拟合并验证预测模型的稳定性，使用1,000次重抽样的自助法进行了内部验证。所有统计分析均使用R软件(版本4.5.1)进行。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。
3 结果
3.1 基线人口统计学和临床特征
本研究分析了403名患者，基线临床病理特征见表1。诊断时平均年龄为44岁，中位随访时间为31.56个月。在75名患者(18.61%)中观察到淋巴结转移，138名患者(34.24%)的肿瘤大小大于2厘米，77名患者(19.11%)被识别出存在脉管间隙浸润(LVSI)。
3.2 PNI和SII的ROC曲线
通过ROC曲线分析评估了SII和PNI预测术后肿瘤复发的区分性能(图2)。SII的曲线下面积(AUC)为0.660，PNI为0.685。根据约登指数，SII的最佳临界值确定为580.99(敏感性: 64.2%；特异性: 70.0%)，PNI为49.81(敏感性: 65.1%；特异性: 64.6%)。通过1,000次自助法重抽样进行内部验证，结果显示得出的临界值稳定，过拟合可忽略不计。
3.3 按SII-PNI评分水平分层的临床和病理特征
基于确定的临界阈值，使用联合SII-PNI评分系统将患者分为三组：评分0：低SII(≤ 580.99)和高PNI(> 49.81) (n = 139)；评分1：高SII(> 580.99)或低PNI(≤ 49.81) (n = 183)；评分2：高SII(> 580.99)和低PNI(≤ 49.81) (n = 81)。比较了这三组的临床病理特征(表2)。在血液学指标(包括PLT、NEU、LYM)以及血清白蛋白、SII和PNI水平方面观察到显著的组间差异(P < 0.001)。此外，各组在关键病理特征(包括FIGO分期(2018)、肿瘤直径、LVSI和淋巴结转移)方面也存在显著差异(P < 0.05)。其他基线变量无统计学显著差异。
3.4 SII和PNI的预测价值
当作为连续变量纳入多变量Cox比例风险模型时，SII和PNI在不同调整水平下均显示出独立的预后价值。调整各种混杂因素后，SII每增加一个标准差(SD)，复发风险显著升高(HR = 1.17, 95% CI: 1.02-1.33, P = 0.026)。相反，PNI每增加一个标准差，DFS风险显著降低(HR = 0.78, 95% CI: 0.64-0.96, P = 0.016)。RCS分析揭示了连续SII和PNI与复发之间存在显著的非线性关联。通过ROC曲线分析评估了联合SII-PNI评分对复发风险的预测价值。联合SII-PNI评分表现出优于单独SII或PNI的区分能力，AUC达到0.743(图3)。用于DFS的时间依赖性ROC分析得出3年和5年的AUC值分别为0.705和0.722，表明在随访期内具有一致的预测准确性。此外，决策曲线分析(DCA)显示，在广泛的阈值概率范围内，联合SII-PNI评分比任一单一指标或默认策略提供了更高的净收益，支持了其临床实用性(图4)。
3.5 联合SII-PNI对DFS的影响
Cox回归分析表明，与评分0相比，评分2的复发风险更高。按SII水平分层的Kaplan-Meier生存曲线见图5。高SII患者的DFS时间显著短于低SII组，表明预后不良。这种DFS差异通过log-rank分析得到确认(P < 0.001)。一致地，低PNI患者表现出较差的预后和较短的DFS(log-rank检验 P < 0.001)。当整合SII和PNI时，SII-PNI评分能够实现有效的风险分层：评分为0的患者显示出最佳结局，评分为1的患者表现出中等结局，而评分为2的患者结局最差，这与联合评分升高时复发风险逐渐增加的趋势一致(log-rank < 0.001)。
3.6 单变量和多变量分析
采用Cox比例风险回归模型对DFS进行单变量和多变量分析(表3)。单变量分析显示，FIGO分期、联合SII-PNI评分、脉管间隙浸润(LVSI)、淋巴结转移和肿瘤大小与DFS显著相关。多变量分析进一步表明，SII-PNI评分、淋巴结转移和FIGO分期与早期宫颈鳞状细胞癌(ESCC)患者的较长DFS独立相关。
3.7 SII-PNI评分的增量预测价值
为了进一步评估SII-PNI评分是否增加了超出标准临床病理因素的预后价值，我们比较了模型1(包括FIGO分期、脉管浸润和肿瘤大小)与组合模型(模型1 + SII-PNI评分)的预测性能。如表4所示，添加SII-PNI评分显著提高了模型的区分能力，C指数从0.710 (95% CI: 0.664-0.757) 增加到0.744 (95% CI: 0.698-0.790) (P = 0.038)。此外，连续净重分类改善(NRI)为0.393 (95% CI: 0.065-0.785, P = 0.009)，AIC值从1089.3降至1066.6，表明SII-PNI评分显著改善了早期宫颈癌患者DFS预测的风险分层和模型拟合度。
4 讨论
本研究探讨了联合SII-PNI评分在评估ESCC患者术后复发风险中的应用价值。升高的SII和降低的PNI均与复发可能性增加显著相关。当整合为复合SII-PNI评分时，风险分层得到进一步改善，与任一单独标志物相比表现出更优的预测性能(AUC: 0.743)。多变量分析证实，SII-PNI评分仍然是复发风险的独立预测因子。尽管AUC(0.743)显示其区分能力为中等，但复合评分优于单一标志物。至关重要的是，DCA进一步凸显了其临床效用，表明在广泛的阈值概率范围内，与单一标志物或默认策略相比，它具有更高的净收益。总之，这些发现表明，SII-PNI评分作为一种经济有效的工具，补充了传统的病理因素，从而可以在不增加不必要干预的情况下，优化关于辅助治疗和监测强度的决策。
越来越多的证据表明，全身炎症相关指数与宫颈癌及各种实体瘤的不良临床结局密切相关，这可能反映了促肿瘤炎症反应增强与抗肿瘤免疫力受损之间的失衡。另一方面，宿主的营养状况也显著影响肿瘤的发生和进展。由血清白蛋白水平和外周淋巴细胞计数计算得出的预后营养指数(PNI)是反映营养状况和免疫功能的复合指标。然而，依赖单一生物标志物可能不足以进行预后评估，因为此类指标不能完全反映全身炎症、营养状况和免疫能力之间复杂的相互作用。因此，整合炎症和营养参数的复合评分方法(包括SII-PNI评分)可能会提供更全面和互补的风险分层。越来越多的证据表明SII-PNI评分在多种恶性肿瘤中具有预后价值。然而，其在预测ESCC术后复发中的价值尚未明确界定。在此基础上，我们评估了SII-PNI评分在手术治疗的ESCC队列中的预后价值，以识别复发风险较高的患者。
SII-PNI评分源自常规评估的血液参数(中性粒细胞、淋巴细胞、血小板和血清白蛋白)，全面反映了全身炎症、免疫功能和营养状况。我们发现SII-PNI评分升高与复发风险增加独立相关，这可归因于几种生物学机制。具体而言，促肿瘤性中性粒细胞(N2样表型)通过MMP-9、VEGF、IL-6等因子促进血管生成、基质重塑和转移，同时抑制抗肿瘤免疫反应。淋巴细胞减少反映了细胞免疫和监视功能受损，影响治疗耐受性并增加感染风险。血小板通过与循环肿瘤细胞相互作用和激活癌症干性通路，促进免疫逃逸和转移。最后，血清白蛋白是营养状态和炎症的标志物，可被慢性炎症抑制，导致低白蛋白血症，从而损害免疫监视和治疗耐受性，增加复发风险。
本研究具有若干优势，包括其专注于手术治疗的早期队列，以及使用了客观、易获取的生物标志物。然而，也有若干局限性需要指出。首先，尽管纳入了多中心数据以提高普遍性，但回顾性设计本身存在选择偏倚的风险。其次，未测量变量的残余混杂(如隐匿性感染、伴随用药或潜在的炎症状况)可能影响了实验室参数，从而引入了潜在的偏倚。第三，SII和PNI的最佳临界值是在此特定队列中确定的。尽管我们使用了自助法(1,000次重抽样)进行了内部验证，结果证明了我们发现的稳健性(乐观偏倚最小)，但在这些阈值可广泛应用于常规临床实践之前，仍然需要在独立的大规模人群中进行外部验证。第四，本研究将分析局限于鳞状细胞癌患者，因此我们的发现对其他组织学亚型(包括腺癌和腺鳞癌)的适用性应谨慎解读。第五，虽然联合SII-PNI评分与单一指数相比显示出改善的预测价值，但计算得出的AUC反映了中等区分能力。因此，该评分最好用作既定临床和病理预后指标的辅助工具，而非替代品。第六，我们的分析因未纳入其他已知影响早期宫颈癌复发风险的关键变量而受限，包括手术切缘状态和宫旁浸润。未来的研究需要更全面地收集这些重要的临床和病理信息，以增强预后模型。此外，中位随访时间为31.6个月。尽管这个时长涵盖了早期宫颈癌的复发高峰期，但可能不足以全面评估晚期复发模式。因此，需要随访时间更长的进一步研究来验证SII-PNI评分的长期预后价值。最后，生物标志物评估仅在一个时间点进行，可能限制了其反映全身炎症状态或营养状况随时间动态变化的能力。纳入重复或纵向评估的进一步研究可能有助于提高这些指数的预后准确性。
5 结论
本研究表明，联合使用SII和PNI能够更广泛地评估ESCC个体的炎症负荷和营养-免疫状况。表现为较高复合SII-PNI评分的患者显示出明显更大的术后复发倾向。在临床应用之前，需要进行大规模、多中心的前瞻性研究，以进一步证实这种复合生物标志物方法的稳定性和更广泛的适用性。
