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本文聚焦于阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆（DLB）及其混合病理（Mixed）在临床诊断中的巨大挑战。研究者开发了一种基于18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）的深度学习集成模型，旨在实现对AD、DLB、Mixed及健康对照（HC）的自动精准分类。该模型代表了FDG-PET影像自动分类领域的最先进水平，为解决因临床特征重叠导致的诊断困境提供了有效的生物标志物解决方案。
摘要
引言：路易体病（LBD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大老年人神经退行性痴呆病因。尸检研究显示，高达50%的AD病例存在共存的Lewy小体病理，而约50%的Lewy小体病理患者也存在AD病理。这种AD与LBD病理共存的混合疾病（Mixed）比单纯AD表现出更快的认知衰退和更高的死亡率，因此准确区分纯AD、纯LBD及Mixed对理解疾病进展、优化管理和制定治疗方案至关重要。然而，当AD和LBD病理同时发生时，它们会相互影响，改变各自引发临床症状的阈值，增加了诊断难度。路易体痴呆（DLB）是LBD病理引起的临床诊断术语，其特征包括认知波动、视幻觉和帕金森症运动症状。当AD和LBD病理共存时，DLB的典型临床特征（如认知波动和视幻觉）往往会减弱，使得仅凭临床特征进行诊断极具挑战，需要借助生物标志物。
淀粉样蛋白PET（Amyloid PET）因AD患者存在显著的β-淀粉样蛋白沉积而成为有价值的AD诊断工具，但约一半DLB患者也表现出与AD患者相似的β-淀粉样蛋白沉积，使其不适合作为区分DLB与AD的生物标志物。多巴胺转运体（DAT）成像在区分DLB与AD方面显示出潜力，但针对混合病理的研究目前缺乏，且其他疾病也可能导致DAT成像异常，降低了其特异性。此外，已有DLB患者DAT扫描正常的报道，表明其敏感性亦不理想。
既往研究表明，18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET扫描显示的代谢模式在DLB患者中与AD患者或对照受试者不同，并与DLB症状严重程度相关。然而，大多数先前的研究集中于AD与DLB的二分类，或涉及AD、DLB、健康对照（HC）及其他疾病的多分类，而未考虑AD与DLB的混合疾病。
由于运动帕金森症是LBD的典型临床症状，但在AD患者中也常见，且其起源存在争议，因此本研究不单独基于运动帕金森症和异常的DAT成像来定义混合疾病。相反，我们假设FDG-PET可作为区分AD、DLB和混合病例的生物标志物，并旨在开发一个利用FDG-PET数据对这些组别进行分类的模型，以改善基于临床特征难以诊断的这些病例的诊断敏感性。
材料与方法
数据集：本研究数据集包含277名参与者，他们接受了标准化的首尔神经心理学筛查电池（SNSB）、FDG-PET和T1加权（T1w）成像。参与者被分为四组：94名纯AD患者、84名很可能DLB患者、73名AD/DLB混合患者以及27名健康对照（HC）。详细分组标准基于神经心理学评估、影像学数据采集和临床诊断指南。数据被划分为独立的训练集、验证集和测试集，并采用了数据增强策略以克服训练数据不足的问题。
图像处理：T1w磁共振和FDG-PET图像经过预处理。T1w图像进行偏置场校正、配准到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间，并分割组织以获取灰质（GM）掩膜。FDG-PET图像与对应的T1w图像对齐，并归一化到小脑GM参考区域以获得标准摄取值比（SUVR）图像。通过在对数转换后对GM掩膜内的SUVR值进行双重中心化处理，获得受试者残差谱（SRP）图像。
应对数据不足的策略：为应对FDG-PET数据集样本量不足以有效训练深度学习模型的问题，研究采用了三种策略：1) 迁移学习：使用在大型淀粉样蛋白PET数据集上预训练的模型AmyloidPETNet作为骨干网络，提取有意义的特征。2) 数据扩展：将阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据集中标注为认知正常（CN）的样本纳入训练，以扩展HC样本，并纳入先前研究中标记为AD、DLB和混合疾病的额外PET数据。3) 数据增强：在训练阶段对训练集应用混合（mix-up）、翻转（flip）和旋转（rotation）三种数据增强技术。
训练分类模型：研究训练了基于小规模深度学习网络的分类模型，通过训练多个参数较少的模型而非单个大型模型来缓解数据不足的问题。具体包括：
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二分类模型：训练了六个深度学习模型用于二分类，以提取HC组与疾病组（AD、DLB、Mixed）之间的相关特征。其中三个模型使用脑SUVR图像（AD vs HC, DLB vs HC, Mixed vs HC），另外三个使用GM-SRP图像（AD vs HC, DLB vs HC, Mixed vs HC）。此外，还训练了一个专门的二分类模型（AD vs Mixed），用于区分AD和混合组。所有模型均以AmyloidPETNet为骨干网络进行修改和训练。
suvr model. DM represents one of the dementia groups. (b) Context module structure used in panel a. (c) Feature extractor composed of the pre-trained binary classification model with an additional 3D convolution layer. (d) Initialization methods applied to the networks in all models. (e) AD?DLB?Mixedsuvr,srpmodel architecture, consisting of six feature extractors with an additional linear layer. *FE represents feature extractor.">
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多分类痴呆模型：使用上述六个二分类模型作为特征提取器，训练了一个用于分类AD、DLB和Mixed的三分类模型（称为AD?DLB?Mixedsuvr,srp模型）。提取的特征被拼接后通过线性层进行预测。
评估：使用集成模型对测试数据进行预测，评估流程分为三步：
suvr,srp model is used to further classify whether the subject belongs to the DLB group or not. The prediction is performed by taking the maximum value from output of AD?DLB?Mixedsuvr,srpmodel. If the subject is classified as AD or mixed in Step 2, the process proceeds to Step 3. (c) For subjects classified as AD or mixed in Step 2, the final prediction between AD and mixed is determined.">
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步骤1：使用三个二分类模型（AD vs HC, DLB vs HC, Mixed vs HC）对输入受试者进行分类，判断其为HC还是痴呆组。仅当三个模型均预测为HC时，才分类为HC；否则，进入步骤2。
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步骤2：对于被分类为痴呆的受试者，使用AD?DLB?Mixedsuvr,srp模型进一步分类其是否属于DLB组。如果预测为DLB，则分类终止；如果预测为AD或Mixed，则进入步骤3。
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步骤3：使用专门的AD vs Mixed二分类模型对步骤2中预测为AD或Mixed的受试者进行最终分类。
此外，为了进一步验证模型的泛化性能，研究还使用基于脑脊液（CSF）生物标志物分类的ADNI队列数据进行了额外评估。
结果
人口统计学和临床特征：HC组更年轻、受教育年限更长，在所有认知测试中均优于AD、DLB和混合疾病组。在疾病组中，AD组受教育年限长于DLB和混合组。混合组女性患者比例高于AD和DLB组。载脂蛋白E（APOE）ε4携带者比例在AD和混合组中高于DLB组。认知波动和视幻觉见于DLB组和混合组，但不见于AD组。DLB组快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患者比例高于AD组。混合组在韩国版简易精神状态检查（K-MMSE）、临床痴呆评定量表（CDR）及其总分（CDR-SOB）上表现差于AD和DLB组。在记忆相关测试中，AD和混合组在首尔言语学习测试（SVLT）延迟回忆、雷伊-奥斯特里特复杂图形测试（RCFT）延迟回忆和RCFT再认上得分低于DLB组。
分类模型性能：集成模型在五折交叉验证中取得了良好的分类性能。受试者工作特征曲线下面积（AUROC）均值分别为：AD 0.73（95% CI, 0.69–0.78）、DLB 0.90（95% CI, 0.89–0.91）、Mixed 0.71（95% CI, 0.66–0.75）、HC 0.87（95% CI, 0.84–0.89）。
在敏感性、特异性等指标上，模型对DLB组的区分能力最强，对混合组的敏感性相对较低。在基于CSF生物标志物的ADNI数据验证中，模型性能虽有所下降，但仍显著高于随机水平，表明其能够捕获与蛋白质病理相关的FDG-PET代谢特征。
可解释性分析：通过梯度加权类激活映射（Grad-CAM）生成显著图，揭示了模型进行分类决策时关注的大脑区域。
这些区域包括纹状体（壳核、尾状核）、杏仁核、枕叶皮层等，与既往研究中对这些疾病的关键生物标志物区域高度吻合。例如，纹状体与DLB患者的α-突触核蛋白浓度和多巴胺能神经变性密切相关；杏仁核是多种蛋白质积累和传播的关键枢纽；枕叶代谢低下是DLB的既定生物标志物，与视幻觉密切相关。
讨论
本研究开发的分类模型是首个能够自动区分AD、DLB、Mixed和HC组的模型。它通过利用迁移学习、数据扩展和集成策略，有效克服了FDG-PET数据有限的挑战。模型性能评估显示，其在区分DLB与其他组别方面表现优异，但在区分AD与混合组方面面临挑战，这与尸检研究发现的混合组代谢缺陷与AD高度相似的现象一致。这提示当前数据集可能不足以让模型提取区分AD和混合病例的高维判别信息，未来通过扩大训练队列或整合多模态数据（如脑电图EEG）可能有助于提升对混合组的识别敏感性。
尽管存在挑战，但该模型代表了FDG-PET影像自动分类领域的最先进水平。通过促进在真实世界临床环境中经常被漏诊的DLB和混合病例的识别，该模型有望支持更精准的诊断决策，并促进制定适当的治疗策略。模型关注的大脑区域与已知的疾病病理生物学密切相关，增强了其决策过程的可解释性和生物学合理性。总之，这项研究凸显了FDG-PET作为生物标志物在解决因临床特征重叠而导致的AD、DLB及其混合病理诊断异质性方面的实用价值。
