基于术前分子检测的NTRK融合与BRAFV600E阳性甲状腺乳头状癌比较研究：临床病理与超声特征解析

本研究基于术前多基因检测，系统比较了NTRK融合与BRAFV600E突变两种分子亚型的甲状腺乳头状癌（PTC）在临床、病理及超声（包括彩色多普勒）特征上的差异，揭示了NTRK融合PTC作为一种独特的、具有较高淋巴结转移（LNM）风险和高滤泡性生长倾向的分子亚型。通过明确其术前特征及危险因素，为这一亚型的术前识别、精准风险分层及个体化管理策略的制定提供了重要依据，有助于优化临床决策。

　　

引言

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其中甲状腺乳头状癌（PTC）占所有甲状腺癌的约85%。尽管多数PTC预后良好，但仍有一部分患者会发生淋巴结转移（LNM）、局部侵犯甚至复发和远处转移。基因改变在甲状腺癌的发生发展中起着关键作用。BRAF^V600E突变是PTC中最常见的基因改变，而神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合是仅次于RET的常见融合事件。NTRK家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3三个基因，分别编码TRKA、TRKB和TRKC蛋白。NTRK融合通过激活TRK激酶及其下游MAPK、PI3K/AKT和PLC-γ等信号通路驱动肿瘤发生。在成人PTC中，NTRK融合的发生率约为0.56%至4.8%。目前关于NTRK融合的研究多集中于高危或晚期甲状腺癌，对未经选择的PTC患者的临床病理特征尚缺乏系统研究，与BRAF^V600E突变PTC的异同也未见报道。本研究旨在通过术前分子检测，系统地总结NTRK融合PTC的临床、超声和病理特征，并将其与BRAF^V600E突变PTC进行比较，为术前识别和风险分层提供依据。

材料与方法

本研究回顾性分析了2022年10月至2025年5月期间在南京中医药大学附属中西医结合医院接受手术并病理确诊为PTC的患者。纳入标准包括：在本中心接受初次手术治疗、术后病理确诊为PTC、具备完整的基线临床数据、在本院进行了术前细针穿刺活检（FNAB）及多基因检测、检测结果为NTRK融合或单纯的BRAF^V600E突变。排除FNAB靶结节未确诊、合并其他类型甲状腺恶性肿瘤或超声数据不全的患者。术前所有患者均接受了超声引导下FNAB，细胞病理学诊断依据2023年甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统（TBSRTC），冲洗液则用于包含13个甲状腺癌相关基因突变和7种基因重排的多基因检测。术后病理诊断依据2022年WHO甲状腺肿瘤分类。所有NTRK融合病例的病理切片均由经验丰富的甲状腺病理学家重新审阅，以确定组织学亚型。术前颈部超声检查由特定设备完成，两名经验丰富的放射科医生根据美国放射学会（ACR）的甲状腺超声报告词汇和中华医学会放射学分会甲状腺影像报告和数据系统（C-TIRADS）对结节特征进行评估。术后患者接受定期随访。统计分析采用SPSS软件，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量采用t检验或Mann-Whitney检验，P值小于0.05认为有统计学意义。

结果

1. NTRK融合PTC患者的临床病理特征

本研究共纳入38例NTRK融合PTC患者。平均年龄为37.68 ± 12.67岁，中位最大直径为10.00 mm。其中，NTRK3融合占主导（81.6%），ETV6-NTRK3是最常见的融合亚型（71.1%）。组织学上，经典型和混合滤泡性结构型PTC各占34.2%，滤泡亚型占18.4%。此外，还观察到钉突状、透明细胞、弥漫性硬化性等少见亚型。淋巴结转移（LNM）发生率高达78.9%。在术前参数中，超声显示肿瘤最大直径>12 mm与更高的侧颈区淋巴结转移（LLNM）风险相关（OR = 5.00， 95% CI: 1.10-22.82; P = 0.038）。与NTRK3融合相比，NTRK1融合PTC的双侧腺叶受累率显著更高（57.1% vs. 12.9%, P = 0.025）。

2. NTRK融合与BRAF^V600E突变PTC的比较

在比较了34例单纯NTRK融合与1196例单纯BRAF^V600E突变PTC后发现，NTRK融合患者更年轻（中位年龄：35.0岁 vs. 43.0岁），肿瘤更大（中位直径：10.5 mm vs. 7.0 mm），淋巴结转移率更高（76.5% vs. 50.7%），T分期更晚，合并桥本甲状腺炎（HT， 61.8% vs. 28.3%）和滤泡性结节性疾病（FND， 26.5% vs. 10.6%）的比例也更高（所有P < 0.01）。在细胞病理学上，NTRK融合PTC被诊断为意义不明的非典型性/滤泡性肿瘤（TBSRTC III/IV类）的比例高于BRAF^V600EPTC（41.2% vs. 16.1%）。在超声特征上，NTRK融合PTC更常表现为等回声性（20.6% vs. 7.9%）、微钙化（79.4% vs. 58.0%）和宽大于高的形态（91.2% vs. 52.5%）（所有P < 0.05）。研究还展示了一组NTRK融合PTC的超声与病理配对图片，包括钉突状变异型、滤泡亚型等，直观呈现了其复杂的影像学特征。

讨论

本研究系统描绘了NTRK融合PTC的临床病理特征，确认了高淋巴结转移负荷、滤泡性生长模式倾向以及复杂或不典型的超声/细胞病理学表现是其标志性特征。肿瘤直径大于12 mm是侧颈淋巴结转移的一个术前危险因素。NTRK1融合与更高的双侧腺叶受累风险相关。与BRAF^V600E突变PTC相比，NTRK融合PTC患者在人口学、肿瘤大小、分期、合并症及影像学表现上均存在显著差异，这有助于术前将其识别为一种独特的分子亚型。本研究也存在一定局限性，包括样本量较小、随访时间相对较短，且未对庞大的BRAF^V600E队列的病理亚型进行全面的重审对比。未来需要更大规模、更长随访时间的研究来验证这些发现，并评估NTRK融合PTC的长期预后。

结论

总而言之，本研究通过术前分子检测，明确了NTRK融合PTC是一种具有独特临床病理特征的分子亚型，其特征包括高淋巴结转移率、滤泡性生长模式以及复杂或不典型的影像学与细胞学表现。超声显示肿瘤直径大于12 mm是侧颈淋巴结转移的危险因素，而NTRK1融合与双侧腺叶受累风险升高相关。与BRAF^V600E突变PTC相比，NTRK融合PTC患者更年轻，肿瘤更大，N分期更晚，合并桥本甲状腺炎和滤泡性结节性疾病的比例也更高。全面认识NTRK融合PTC的临床特征，对于术前识别该亚型、进行精准的风险分层并制定个体化的管理策略至关重要。