基于结构的天然抑制剂鉴定：这些抑制剂针对α-溶血素，可阻止金黄色葡萄球菌引起的败血症中的孔洞形成

《Biologia》：Structure-based identification of natural inhibitors targeting alpha-hemolysin to prevent pore formation in Staphylococcus aureus-induced sepsis

本研究通过结构虚拟筛选发现Cianidanol对金黄色葡萄球菌α-溶血素及PVL、γ-溶血素等孔形成毒素具有强抑制活性，其机制为靶向β-亚基界面阻止毒素聚合，为脓毒症治疗提供新靶点。

　　

摘要

败血症是一种危及生命的综合征，由机体对感染的异常反应引发，导致全身性炎症、免疫功能障碍和多器官衰竭。金黄色葡萄球菌是导致败血症的主要病原体之一，这主要归因于它分泌的α-溶血素（α-HL），这是一种通过寡聚化破坏宿主细胞膜的外毒素。α-HL可引发溶血、血管渗漏和免疫细胞裂解，因此是决定毒力的关键因素，也是抗毒力治疗的有吸引力的靶点。本研究使用Schr?dinger的LigPrep工作流程，对PubChem中收录的107种天然酚类衍生物进行了基于结构的虚拟筛选。其中8种化合物表现出良好的药代动力学（ADMET）特性，而氰化醇（Cianidanol）对α-HL的亲和力最强（?34.48 kcal/mol）。MM-GBSA计算和100纳秒分子动力学模拟证实了α-HL–氰化醇复合物的稳定性，其特征是RMSD值低且氢键作用持久。结构分析显示，氰化醇作用于β亚基的界面，通过空间位阻抑制寡聚化过程，从而阻止七聚体孔道的形成。为了评估其更广泛的抗毒力潜力，研究人员还对其与其他金黄色葡萄球菌β-孔道形成毒素（包括Panton–Valentine白细胞毒素PVL、γ-溶血素和肠毒素）进行了比较性计算机模拟。结果表明，氰化醇在所有三种毒素中均表现出良好的对接分数和稳定的分子动力学行为，说明它能够与参与孔道组装的保守结构位点相互作用。总体而言，这些发现表明氰化醇不仅能抑制α-HL介导的细胞毒性，还可能作为多种葡萄球菌孔道形成毒素的广谱抑制剂，显示出其作为预防金黄色葡萄球菌引起的败血症的抗毒力候选物质的巨大潜力。