艾司西酞普兰通过干扰IIS/自噬信号通路加速了衰老过程

《GeroScience》：Escitalopram accelerated aging via impaired IIS/autophagy signaling pathway

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 Escitalopram 加速衰老，通过抑制胰岛素/IGF-1 信号通路和自噬功能，导致线虫寿命缩短及细胞衰老，机制涉及线粒体功能障碍和自噬体-溶酶体融合受阻。

　　

摘要

艾司西酞普兰是目前最常用于治疗青少年和孕妇抑郁症及焦虑症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）之一。尽管有研究表明某些SSRI能够延长寿命，但艾司西酞普兰对衰老过程的影响仍不明确。在本研究中，我们发现，在幼年、青年或老年阶段给予艾司西酞普兰会显著缩短秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的寿命并降低其健康寿命。这种促衰老现象伴随着脂褐素的积累增加以及应激抵抗能力的下降。从机制上讲，艾司西酞普兰引发了线粒体功能障碍，表现为活性氧（ROS）的产生增加和膜电位降低。遗传分析表明，这些有害效应是通过胰岛素/IGF-1信号通路（IIS）介导的，进而抑制了自噬作用。IIS通路相关基因（daf-2、daf-16和sod-3）或自噬相关基因（unc-51、atg-3和atg-13）的突变体线虫能够消除寿命缩短的现象。同样，在人类BJ成纤维细胞中，艾司西酞普兰也会引发细胞过早衰老，表现为SA-β-gal活性增加和P53/P21表达上调，并抑制细胞增殖，这一过程是由于自噬体与溶酶体的融合受到干扰所致。综上所述，我们的跨物种研究表明，与其他一些SSRI不同，艾司西酞普兰通过破坏进化上保守的IIS/自噬轴来加速衰老，这提示其长期使用可能具有促衰老的毒性。

图形摘要

艾司西酞普兰是目前最常用于治疗青少年和孕妇抑郁症及焦虑症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）之一。尽管有研究表明某些SSRI能够延长寿命，但艾司西酞普兰对衰老过程的影响仍不明确。在本研究中，我们发现，在幼年、青年或老年阶段给予艾司西酞普兰会显著缩短秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的寿命并降低其健康寿命。这种促衰老现象伴随着脂褐素的积累增加以及应激抵抗能力的下降。从机制上讲，艾司西酞普兰引发了线粒体功能障碍，表现为活性氧（ROS）的产生增加和膜电位降低。遗传分析表明，这些有害效应是通过胰岛素/IGF-1信号通路（IIS）介导的，进而抑制了自噬作用。IIS通路相关基因（daf-2、daf-16和sod-3）或自噬相关基因（unc-51、atg-3和atg-13）的突变体线虫能够消除寿命缩短的现象。同样，在人类BJ成纤维细胞中，艾司西酞普兰也会引发细胞过早衰老，表现为SA-β-gal活性增加和P53/P21表达上调，并抑制细胞增殖，这一过程是由于自噬体与溶酶体的融合受到干扰所致。综上所述，我们的跨物种研究表明，与其他一些SSRI不同，艾司西酞普兰通过破坏进化上保守的IIS/自噬轴来加速衰老，这提示其长期使用可能具有促衰老的毒性。

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